Связывание ядовитого вещества с белками ткани и крови влияет

Лекарственный препарат — средство в руках врача.Читать

Изучает особенности поступления препарата в организм.Читать

Витамины известны нам уже более 100 лет.Читать

Термин массаж пришел к нам из французского языка.Читать

Лекарственный препарат, попав в кровь, находится в ней в двух фракциях: свободной и связанной. Лекарства связываются, главным образом, с альбуминами, в меньшей степени — с кислыми al-гликопротеидами, липопротеинами, гамма-глобулинами и форменными элементами крови (эритроцитами). Под концентрацией лекарства в плазме крови понимают сумму свободной и связанной с белками его фракций. Особенно важно обращать внимание на связывание с белками плазмы крови, если оно превышает 70-80%, так как в некоторых случаях данный показатель может меняться. Например, связывание с белками может уменьшаться:

— при заболеваниях печени, почек, сепсисе, ожогах, белковом голодании (уменьшается синтез или увеличивается потеря белка);

— при повышении в крови уровня билирубина, остаточного азота, жирных кислот или одновременном введении нескольких препаратов (одно лекарство вытесняет другое из связи с белком);

— у недоношенных новорожденных, новорожденных и пожилых людей (онтогенетически обусловленный низкий уровень белка).

Уменьшение связанной фракции лекарства на 10-20% приводит к увеличению свободной фракции на 50-100%, что имеет особое значение при использовании препаратов с малой широтой терапевтического диапазона. Имеет значение не только процент связывания, но и степень сродства (аффинитета) ксенобиотика к белку.

Связывание с белками плазмы крови, несомненно, оказывает влияние на распределение лекарственных средств в организме. В ткани и клетки поступает только свободная фракция, именно она и оказывает фармакодинамическое действие. Однако на распределение влияют и другие факторы: степень сродства к рецептору, соотношение ионизированной и неионизированной фракции вещества, наличие лигандинов (эндогенных веществ, связывающих лекарства в клетках), относительная масса мышечной ткани, жира, внеклеточной жидкости, скорость суточной обмениваемости внеклеточной жидкости, общее содержание воды в организме и т.п.

Распределение лекарственного средства с учетом всех факторов, влияющих на этот процесс, характеризуется фармакокинетическим показателем — объемом распределения

Это — условный объем жидкости, необходимый для равно мерного распределения в нем лекарственного средства, обнаруживаемого в терапевтической концентрации в плазме крови. В большинстве руководств и справочников при характеристике лекарства приводятся величины удельного объема распределения (л/кг).

Если объем распределения меньше 0,5 л/кг, лекарственный препарат находится преимущественно в плазме крови и во внеклеточной жидкости, если больше — лекарство распределено во всей водной фазе и в маловаскуляризованных тканях.

Если объем распределения более 1 л/кг, вещество преимущественно содержится в липидах, мышцах и других тканях. В этом случае применение гемосорбции при отравлении бесполезно.

Особому правилу подчиняется проникновение лекарств в мозг, через гематоэнцефалический барьер. Гематоэнцефалический барьер — динамически функционирующая мембрана между кровью и мозгом, регулируемая самим мозгом. Через данный барьер существуют следующие виды транспорта:

— для глюкозы, аминокислот обнаружены специальные носители, синтезирующиеся эндотелием;

— для инсулина, трансферрина — специальные рецепторы, которые их захватывают, а затем интернализуются и освобождают эти вещества в интерстициальное пространство мозга;

— при соприкосновении белков плазмы крови с поверхностью эндотелиальных клеток сосудов мозга происходит конформационное изменение белка и отщепление связанного с ним вещества.

Между клетками эндотелия капилляров гипофизарной и эпифизарной областей, срединного возвышения, хориоидального сплетения и acea postrema существуют «водные поры», которые могут пропускать молекулы, имеющие массу до 30 000 дальтон.

О функции гематоэнцефалического барьера можно судить по наличию в крови специальных кислых белков. При некоторых заболеваниях мозга (менингит, травма и т.п.) проницаемость гематоэнцефалического барьера повышена.

Кулинарные жиры
Кулинарные жиры у нас в России, так же, как и маргарин, начали выпускать в начале 30-х годов. Время тогда было голодное, вот и решили создать наши ученые «свиное сало для бедных». Однако .

Осмотр родовых путей после родов
С целью осмотра родовых путей родильницу перевозят на каталке в малую операционную. Внутреннюю поверхность бедер, наружные половые органы обрабатывают 5% спиртовым раствором йода, под ягодицы ро .

По материалам www.medicnow.ru

Книга «Клиническая фармакология и фармакотерапия» — Глава 6 ОСНОВНЫЕ ВОПРОСЫ ФАРМАКОКИНЕТИКИ — 6.5 СВЯЗЫВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ С БЕЛКАМИ КРОВИ И ТКАНЕЙ

Многие лекарственные вещества обладают выраженным физико-химическим сродством к различным белкам плазмы крови, прежде всего к альбумин у. Связывание лекарственных веществ с белками плазмы приводит к снижению их концентрации в тканях и месте действия, так как только свободный (несвязанный) препарат проходит через мембраны. Вещество, находящееся в комплексе с белком, лишено специфической активности. Свободная и связанная части лекарственного средства находятся в состоянии динамического равновесия. Иногда лекарственные вещества накапливаются в тканях в больших концентрациях, чем можно было бы ожидать, исходя из диффузионного равновесия. Этот эффект зависит от градиента рН, связывания лекарственного средства с внутриклеточными элементами и его распределения в жировой ткани. Клиническое значение имеют случаи, когда с белками крови связывается более 90% лекарственного вещества.

Нарушение связывания лекарственных веществ наблюдается при снижении концентрации альбумин ов в крови (гипоальбуминемия) и связывающей способности белков крови при некоторых заболеваниях печени и почек. Даже снижение уровня альбумин ов в крови до 30 г/л (в норме 33-55 г/л) может привести к значительному повышению содержания свободной фракции фенитоин а. Клинически значимое увеличение уровня свободной фракции фуросемид а происходит при снижении количества альбумин а до 20 г/л.

По материалам www.nedug.ru

Лекарственный препарат, попав в кровь, находится в ней в двух фракциях: свободной и связанной.

Главным образом лекарства связываются с альбуминами, в меньшей степени с кислыми альфа1-гликопротеинами, липопротеинами, гамма-глобулинами и форменными элементами крови (эритроцитами и тромбоцитами). Необходимо подчеркнуть, что уровень альфа1-кислого гликопротеина увеличивается при острых воспалительных заболеваниях, при приеме фермент-продуцирующих препаратов (фенобарбитала, дифенина и др.), а также у пожилых людей.

Под концентрацией лекарства в плазме крови понимают сумму свободной и связанной с белками его фракций. Особенно важно обращать внимание на связывание препаратов с белками плазмы крови, если оно превышает 70—80%, так как в некоторых случаях данный показатель мoжет существенно меняться. Например, связывание с белками может уменьшаться при заболеваниях печени, почек, сепсисе, ожогах, атрофическом или гипертрофическом гастрите, болезни Гиршпрунга, синдроме мальабсорбции, энтерите, раке желудка, неспецифическом язвенном ко лите, белковом голодании, ферментопатиях желудочно-кишечного трак та, действии ионизирующей радиации на органы брюшной полости (уменьшается синтез или увеличивается потеря белка); при повышении в крови уровня билирубина, остаточною азота, жирных кислот или при одновременном введении нескольких препаратов (одно вещество вытесняет другое из связи с белком); у недоношенных новорожденных, новорожденных и пожилых людей (онтогенетически обусловленный низкий уровень белка и особый аминокислотный состав белков). Уменьшение связанной фракции лекарства на 10—20% приведет к увеличению свободной фракции на 50—100%, что важно при использовании препаратов с малой широтой терапевтического диапазона. Имеет значение не только процент связывания, но и степень сродства (аффинитета) ксенобиотика к белку. Последняя зависит от степени комплементарности (соответствия) активных центров белков и молекул лекарств, а также от характера возникающих при взаимодействии химических связей. По убыванию прочности их можно расположить в следующем порядке: ковалентная, ионная, водородная, гидрофобная, ван-дер-ваальсова.

Что касается беременных женщин, то у них увеличивается связывание некоторых препаратов (нитрофуранов, викасола, местных анестетиков и др.) с эритроцитами (число последних возрастает в среднем на 18—20%). Следует подчеркнуть, что при беременности увеличивается содержание в плазме крови специфических белков-переносчиков, таких как транскортин (связывающий естественные глюкокортикоиды), трансферрин (связывающий ионы трехвалентного железа), тироксинсвязывающий глобулин, альфа2-глобулин, связывающий половые гормоны. Поэтому понижается проникновение некоторых лекарственных веществ к плоду через плацентарный барьер. И наоборот, у беременных отмечено снижение неспецифических белков в плазме крови, что приводит к уменьшению связывания определенных препаратов в крови. Так, в III триместре беременности концентрация альбуминов в крови снижается на 1 г/100 мл с ослаблением связывания лекарств на 20%. Это все крайне важно учитывать при лечении беременных женщин.

Связывание с белками плазмы крови, несомненно, оказывает влияние на распределение лекарственных средств в организме. Как уже было сказано, в ткани и клетки поступает только свободная фракция, именно она (10в-8—10в-9 M — обычная рабочая концентрация) и оказывает фармакодинамическое действие. Однако на распределение препаратов в организме влияют и другие факторы: степень сродства к рецептору, соотношение ионизированной и неионизированной фракции вещества, наличие лигандинов (эндогенных веществ, связывающих лекарства в клетках), относительная масса мышечной ткани, жира, внеклеточной жидкости, скорость суточной обмениваемости внеклеточной жидкости, общее содержание воды в организме, состояние гемодинамики и т. п. Распределение лекарственного средства в организме с учетом всех факторов, влияющих на этот процесс, характеризуется фармакокинетическим показателем — объемом распределения (Vd). Это условный объем жидкости, необходимый для равномерного распределения в нем лекарственного средства, обнаруживаемого в терапевтической концентрации в плазме крови после однократного внутривенного введения. В большинстве руководств и справочников при характеристике лекарства приводится величины удельного объема распределения (л/кг).

Если объем распределения меньше 0,5 л/кг, то лекарственный препарат преимущественно находится в плазме крови и но внеклеточной жид кости, если больше, то лекарство распределено во всей водной фазе и в маловаскуляризованных тканях. Если объем распределения более 1 л/кг, то вещество преимущественно содержится в мышцах и других тканях. В этом случае применение гемодиализа, гемофильтрации, плазмафереза и гемосорбции при отравлении бесполезно.

При беременности увеличивается объем плазмы крови на 30—40% и объем внеклеточной жидкости на 5—7 л, а также количество жира на 3—4 кг. Поэтому объем распределения и водо-, и жирорастворимых (липидорастворимых) препаратов возрастает. Однако накопление в жирах носит временный характер и при длительном назначении концентрация липидорастворимых лекарственных средств может даже повыситься, по скольку наблюдается высвобождение их запаса, ранее накопленного в жировой ткани.

В организме новорожденных и грудных детей жидкости, особенно внеклеточной, относительно больше, чем у взрослых и детей дошкольного и школьного возраста. В результате лекарства, хорошо растворимыe и воде, могут преимущественно оказаться во внеклеточной жидкости, а не внутри клетки. К тому же суточная обмениваемость внеклеточной воды у взрослого человека значительно меньше (14%), чем у грудного ребенка (50%). Это может способствовать и попаданию вещества во внеклеточную жидкость, и исчезновению из нее. В организме ребенка меньше жира, в нервной ткани меньше липидов. Поэтому жирорастворимые вещества у детей хуже накапливаются и задерживаются в тканях.

Особому правилу подчиняется проникновение лекарств в мозг через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) — динамически функционирующую мембрану между кровью и мозгом, которая регулируется самим мозгом. Через данный барьер существуют следующие виды транспорта: для глюкозы, аминокислот обнаружены специальные носители, синтезирующиеся эндотелием; для инсулина, трансферрина — специальные рецепторы, которые их захватывают, а затем интернализуются и освобождают эти вещества в интерстициальное пространство мозга; известно, что при соприкосновении белков плазмы крови с поверхностью эндотелиальных клеток сосудов мозга происходит конформационное изменение белка и отщепление связанного с ним вещества. Между клетками эндотелия капилляров гипофизарной и эпифизарной областей, срединного возвышения, хориоидального сплетения и area postrema существуют «водные поры», которые могут пропускать молекулы, имеющие массу до 30 000 дальтон.

При некоторых заболеваниях мозга (менингит, травма и т. п.) проницаемость ГЭБ повышена. Поступлению лекарств в мозг также способствует нарастание количества остаточного азота в крови, так как повышается проницаемость ГЭБ и увеличивается свободная фракция лекарства, вытесненного из связи с белком.

У новорожденных и детей грудного возраста ГЭБ (впрочем, как и другие гистогематические барьеры) значительно более проницаем, чем у взрослых. Окончательное формирование и созревание ГЭБ завершается только в постнатальном периоде Поэтому многие лекарственные вещества, даже плохо растворимые и липидах, значительно легче и скорее, чем у взрослых, проникают в мозговую ткань детей.

О функции ГЭБ новорожденных детей можно судить по наличию в крови специальных кислых белков (так, альфа, глобулин является маркером олигодендроглиоцитов).

Следует отметить достаточно высокую проницаемость гематоэнцефалического барьера плода. Концентрация лекарственного препарата в его ликворе может достигать таких же значений, как и в крови матери. При этом возникает высокая опасность повреждения головного мозга ребенка. Кроме того, ксенобиотик может проникать в центральную нервную систему плода и через сосудистую оболочку глаз. Кстати сказать, лекарство может попасть в кровь плода, а затем в его мозг и из околоплодной жидкости путем ее заглатывания, а также через кожу, которая только после 16 недель начинает формироваться как барьер.

Удаление лекарств из мозга происходит при участии сосудистого сплетения желудочков по типу секреции вещества в почечных канальцах или с током спинномозговой жидкости через ворсинки паутинной оболочки.

По материалам sunmuseum.ru

Многие ЛС обладают выраженным физико-химическим сродством к различным белкам плазмы крови, прежде всего к альбумину. Связывание ЛС с белками плазмы приводит к снижению их концентрации в тканях и месте действия, так как только свободный (несвязанный) препарат проходит через мембраны. Вещество, находящееся в комплексе с белком, лишено специфической активности. Свободная и связанная части ЛС находятся в состоянии динамического равновесия. Иногда ЛС накапливаются в тканях в больших концентрациях, чем можно было бы ожидать, исходя из диффузионного равновесия. Этот эффект зависит от градиента рН, связывания ЛС с внутриклеточными элементами и его распределения в жировой ткани.

Белки плазмы крови имеют специфическую структуру и своими активными группами могут связываться с лекарствами. Скорость, степень и прочность связывания зависят от конформации и комплементарности этих центров и характера химических связей, возникающих при взаимодействии. Только несвязанные вещества могут диффундировать в ткани, поскольку комплекс белок-лекарства не способен пройти через мембрану клетки.

Степень связывания белков с лекарствами зависит от следующих факторов:

1) количества различных типов, связывающие макромолекулы;

2) концентрации макромолекул каждого типа;

3) способности связывать или «родства» активного центра белка и лекарственного препарата;

4) наличие конкурирующих химических соединений экзогенного характера;

5) физико-химического состояния крови: рН, температуры, ионного состава, вязкости, осмотического давления.

Ряд тканевых структур способны активно связывать определенные химические вещества. Например, ткань щитовидной железы накапливает соединения меди, костная ткань — тетрациклин и т. д.

Нарушение связывания ЛС наблюдается при снижении концентрации альбуминов в крови (гипоальбуминемия) и связывающей способности белков крови при некоторых заболеваниях печени и почек. Даже снижение уровня альбуминов в крови до 30 г/л (в норме 33-55 г/л) может привести к значительному повышению содержания свободной фракции фенитоина. Клинически значимое увеличение уровня свободной фракции фуросемида происходит при снижении количества альбумина до 20 г/л.

Основные белки крови, связывающие ЛС

Основным показателем распределения является объем распределения (Vd — volume of distribution).

Биотрансформация (метаболизм) лекарств включает биохимические процессы превращения лекарств с изменением их фармакологических свойств и образованием метаболитов, которые могут выводиться из организма. В результате биотрансформации образуются терапевтически активные, индифферентные или токсичные продукты. При этом вещества получают большую полярность и, как следствие, высокую гидрофильность.

Различают два типа реакций метаболизма лекарственных препаратов в организме: несинтетические (реакции I фазы) и синтетические (реакции II фазы). Все несинтетические реакции метаболизма лекарственных препаратов можно разделить на две группы: реакции, катализируемые ферментами эндоплазматического ретикулума (микросомального), и реакции, катализируемые ферментами, локализованными в других местах (немикросомальные). Несинтетические реакции (I фаза) обусловливают специфическую перестройку в молекуле субстрата с образованием функциональных групп с активным атомом водорода — оксигрупп, первичных или вторичных аминогрупп, карбоксигруп. В синтетических реакциях (II фаза) по функциональным группировкам происходит конъюгация с высокополярными кислотными остатками, например, с остатками глюкуроновой, серной и других аминокислот.

Существует несколько типов окислительно-восстановительных ферментативных реакций. Эти реакции катализируются ферментами системы цитохрома Р450 (или CYP), флавинмонооксигеназы и эпоксидгидролазы.

Лекарственные средства еще до достижения системного кровообращения могут быть метаболизированы в эпителии ЖКТ или в печени. Данный процесс, названный эффектом первого прохождения, снижает биологическую активность лекарств.

Поскольку ЛС, назначаемые внутрь, до поступления в системную циркуляцию проходят через печень, их можно разделить на две группы: первая — с высоким печеночным клиренсом, вторая — с низким. Способность печени метаболизировать препараты первой группы зависит от скорости их доставки к печени, то есть от печеночного кровотока. Кинетика таких препаратов значительно меняется при заболеваниях, нарушающих печеночный кровоток.

Для второй группы лекарственных препаратов печеночный клиренс зависит не от скорости печеночного кровотока, а от емкости ферментативных систем печени, метаболизирующих данные препараты.

На биотрансформацию лекарственных средств в организме влияют многие факторы — возраст, пол, внешняя среда, характер питания, заболевания.

В процессе старения организма человека происходят изменения количества и размеров части клеточных элементов паренхимы, частично нарушается кровоток через печень, снижаются ее функции, в том числе белоксинтезирующая и антитоксическая. Изменение активности ферментных систем, которые метаболизируют ЛВ, является одной из причин, замедляющих биотрансформацию лекарств в организме людей пожилого и старческого возраста и способствуют повышению их концентрации в крови и в тканях.

Особый практический и теоретический интерес имеет выяснение характера изменений биотрансформации ЛВ при различных патологических состояниях. При заболеваниях печени, например при циррозах, нарушается не только функция печеночных клеток, но и печеночный кровоток. Поэтому особенно изменяется фармакокинетика препаратов с высоким печеночным клиренсом.

По материалам studopedia.ru