Меню Рубрики

При аденоме гипофиза можно згт

Дан анализ современных представлений о механизмах развития «неактивных» аденом гипофиза (НАГ), клинически не проявляющихся симптомами гиперсекреции гипофизарных гормонов. Частота сочетания НАГ и нарушений репродуктивной функции женщины, в первую очередь, синдрома поликистозных яичников, свидетельствует о патогенетической связи между данными видами патологии. С этих позиций рассматриваются вопросы диагностики НАГ, подходы к лечению патологии репродуктивной системы в сочетании с НАГ, а также самой аденомы гипофиза.

Аденомы гипофизадоброкачественные опухоли аденогипофиза, которые составляют около 15 % всех внутричерепных опухолей [8, 66]. На аутопсии аденомы гипофиза обнаруживают у 10-20% умерших от не связанных с поражением гипофиза болезней. Аденомы гипофиза, протекающие без клинических проявлений гиперсекреции гипофизарных гормонов, называют «неактивными» (non-active) аденомами гипофиза (НАГ). В литературе применяются также термины «клинически нефункционирующие» аденомы (clinically nonfunctioning adenomas) или «молчащие» (silent) аденомы. НАГ составляют 25-30 % всех опухолей гипофиза [39], тогда как при супраселлярной локализации их процент возрастает до 70 [50, 55].

Следует различать понятия НАГ и «инциденталомы», последнее нередко встречается в зарубежной литературе [51]. Инциденталомы (incident-случайность) — опухолевые образования, обнаруживаемые в каком-либо органе случайно при более детальном обследовании пациента. Гипофизарные инциденталомы могут быть как НАГ, так и гормонально активными аденомами, например, пролактиномами.

Аденомы гипофиза классифицируют по морфологическим характеристикам, гормональной активности, степени распространения [66]. По размерам опухоли гипофиза разделяют на микроаденомы (менее 1 см в диаметре) с интраселлярным ростом и макроаденомы с супраселлярным распространением (диаметр более 1 см).

У женщин НАГ нередко сочетаются с патологией репродуктивной системы. У 88% женщин с НАГ выявляется синдром поликистозных яичников (СПKЯ), у 23% — вторичный гипогонадизм с аменореей [4]. Чаще к гинекологу обращаются пациентки, у которых имеются микроаденомы гипофиза, поскольку при больших размерах опухоли ведущими являются неврологические и офтальмологические нарушения, а нарушения со стороны репродуктивной системы отходят на второй план.

В настоящей статье рассматриваются патогенетические связи между НАГ и патологией репродуктивной системы у женщин, вопросы диагностики НАГ, а также подходы к лечению патологии репродуктивной системы при НАГ и самой аденомы гипофиза.

Патогенез НАГ и его связи с патологией репродуктивной системы

По современным представлениям, основанным на достижениях молекулярной биологии, аденомы гипофиза, в том числе НАГ, являются продуктом моноклональной пролиферации генетически трансформированных соматических клеток [39, 58, 66]. Однако развитие опухоли гипофиза — многоэтапный процесс, в который вовлекаются, наряду с соматическими мутациями в гипофизарных клетках, многие другие дополнительные факторы — гормональные, аутокринные и паракринные. Важными патогенетическими факторами, участвующими в туморогенезе в гипофизе, являются гормоны гипоталамуса, нейромедиаторы и факторы роста [16, 32, 58, 66]. Вместе с тем следует подчеркнуть, что нарушения гипоталамической регуляции и другие указанные факторы в отличие от онкогенных мутаций скорее всего лишь способствуют развитию опухоли гипофиза, но не являются ее непосредственной причиной.

Поскольку доказано, что клетки гипофиза способны вырабатывать различные ростовые факторы, в том числе основной фактор роста фибробластов, обладающий мощным митогенным и ангиогенным потенциалом, и имеют соответствующие рецепторы [66], возможность участия ростовых факторов в патогенезе гипофизарных опухолей не вызывает сомнения.

Хотя клинические признаки гормональной гиперсекреции при НАГ отсутствуют, такие опухоли, по данным гистоморфологического и молекулярно-биологического исследования, а также исследований на клеточных культурах, имеют необходимые органеллы для синтеза гормонов и способны к их синтезу и секреции [7, 17]. НАГ могут развиваться из разных клеток аденогипофиза, однако чаще всего они происходят из гонадотрофов. Более 80% этих опухолей синтезируют лютеинизирующий (ЛГ) и/или фолликулостимулирующий (ФСГ) гормоны или их свободные — или -субъединицы. «Немые» кортикотрофные, соматотрофные или лактотрофные аденомы обнаруживаются значительно реже [43]. В 90% случаев в клетках НАГ обнаруживаются белки секреторных гранул — хромогранины А и В и секретогранин 2 [41, 45].

Как отмечено выше, наибольшая доля в структуре репродуктивной патологии при НАГ принадлежит СПКЯ. Рассмотрим современные представления о патогенезе этого заболевания. Согласно одной из теорий, СПКЯ развивается в результате «порочного» цикла образования андростендиона [31, 48]. Последний может частично продуцироваться в надпочечниках и ароматизируется на периферии в эстрон. Повышение уровня эстрона в крови приводит к увеличению секреции ЛГ гонадотрофами гипофиза. ЛГ, в свою очередь, вызывает или поддерживает повышенную овариальную секрецию андростендиона. Вторая, альтернативная, теория рассматривает СПКЯ как форму функциональной гонадотропин-зависимой овариальной гиперандрогении [31]. По этой теории основу нарушений при СПКЯ составляет повышение внутрияичниковой концентрации андрогенов. Локальное повышение уровня андрогенов способствует фолликулярной атрезии и ответственно за ановуляцию как результат прямого действия андрогенов на яичник. Андрогены, попадая в кровеносное русло, вызывают вирилизирующие изменения, развитие гирсутизма. Процессы, способные приводить к повышению уровня андрогенов в яичниках, включают атрезию фолликулов, которая может быть как причиной, так и результатом избытка андрогенов, повышение продукции андрогенов вне яичников, дефекты в биосинтезе эстрогенов из андрогенов в яичниках и дисрегуляцию секреции андрогенов, которая может быть результатом как избыточной секреции ЛГ гипофизом, так и усиления действия ЛГ инсулином, инсулиноподобными и другими ростовыми факторами [31].

СПКЯ может сочетаться с гиперинсулинемией и инсулинорезистентностью [28, 61]. Описаны следующие эффекты инсулина в яичниках [31]: 1) стимуляция in vitro андрогенной секреции стромой яичников у женщин с гиперандрогенией; 2) его синергизм с ЛГ в стимуляции андрогенной продукции яичниками in vitro, осуществляющийся непосредственно через инсулиновые рецепторы (мРНК инсулиновых рецепторов найдена в яичнике на всех стадиях развития фолликулов в яичнике); 3) повышение продукции андрогенов за счет влияния на сложную интраовариальную систему инсулиноподобных ростовых факторов (ИРФ) и связывающих их белков. Кроме того, инсулин способен понижать сывороточную концентрацию сексгормонсвязывающего глобулина (СГСГ), что приводит к повышению уровня свободного тестостерона в крови. Участие ростовых факторов в патогенезе как СПКЯ, так и НАГ указывает на сходство их базовых механизмов.

При НАГ, кроме СПКЯ может наблюдаться гипогонадизм и выявляться функциональная гиперпролактинемия [39]. Механизм развития этих изменений при больших размерах аденомы состоит в сдавлении и повреждении опухолью клеток, продуцирующих гонадотропины и/или пролактин (ПРЛ). Второй из возможных причин нарушения патологии репродуктивной функции при НАГ является «феномен пересеченной ножки» — сдавление макроаденомой портальных сосудов гипофиза и нарушение гипоталамо-гипофизарных связей. Гипогонадизм может быть обусловлен ингибирующим влиянием ПРЛ на продукцию гонадотропинов, прогестерона и эстрогенов, а также на процесс лютеинизации [5]. После оперативного удаления опухоли происходит декомпрессия клеток гипофиза и гормональный статус нередко восстанавливается. Однако когда изменения гормонального статуса связаны с ишемическим некрозом клеток гипофиза, восстановительные возможности после операции ограничены. В ткани самой опухоли также может происходить апоплексия и склерозирование (часто при длительной терапии препаратами бромокриптина). В этих случаях клинически отмечается ремиссия, а при компьютерной или магнитно-резонансной томографии (соответственно КТ или МРТ) в области гипофиза диагностируется функционально неактивная кистозная аденома.

Нарушения функции репродуктивной системы при НАГ могут быть обусловлены аномальной, нециклической продукцией гонадотропинов или их субъединиц клетками аденомы. Физиологическая роль свободных субъединиц гонадотропинов остается неясной. Однако в литературе появились данные, позволяющие предполагать возможность самостоятельного влияния -субъединицы гликопротеиновых гормонов нарепродуктивную систему [52].

Определенная роль в патогенезе НАГ может принадлежать периферическим звеньям в системе обратной связи яичники — гипоталамус — гипофиз. Известно, что хроническая гиперэстрогения приводит к гиперплазии клеток гипофиза и может вызывать развитие аденомы [34]. Вероятно, состояния, сопровождающиеся повышением содержания эстрогенов в крови (в их числе СПКЯ), могут способствовать развитию аденом гипофиза.

Все виды физиологической (менопауза) или патологической (синдром истощенных или резистентных яичников) гипофункции яичников приводят к стимуляции секреции гонадотропинов гипофизом, а подобная нагрузка на клетки гипофиза может быть причиной компенсаторной клеточной гиперплазии и, возможно, способствует развитию аденомы. В целом анализ механизмов развития НАГ и нередко сочетающихся с ними нарушений репродуктивной функции, в первую очередь СПКЯ, свидетельствует о существовании патогенетической взаимосвязи этих видов патологии, что необходимо учитывать при их диагностике и лечении.

Диагностика НАГ В отличие от гормонально-активных аденом, НАГ не имеют каких-либо специфических клинических симптомов и не проявляются классическими синдромами гиперсекреции гормонов (болезнь Иценко-Кушинга, акромегалия и др.)

Небольшие НАГ чаще выявляются как находка при рентгенографии черепа.

Микроаденомы ( в том числе нефункционирующие), в отличие от макроаденом, не проявляются симптомами сдавления опухолью окружающих тканей (неврологическими и глазными симптомами), однако, как и при больших опухолях, может наблюдаться гиперпролактинемия, происхождение которой пока гипотетично.

Эндокринным проявлением НАГ может быть частичный или полный (при макроаденомах) гипопитуитаризм [41, 50, 55]. Нередко следствием этого являются расстройства менструального цикла, ановуляция и бесплодие, снижение либидо.

Несмотря на ведущую роль в диагностике НАГ инструментальных методов обследования, анамнестические и клинические данные помогают диагностировать наличие аденомы на более ранних этапах заболевания. При обследовании немецкими авторами 517 пациентов (из них 311 женщин) установлено, что среднее анамнестическое время при НАГ у женщин составило около 2 лет, что значительно больше, чем у мужчин (1 год) [64].

При этом наиболее частыми начальными симптомами явились олиго- или аменорея (у 57,9% пациенток), дефекты полей зрения (у 11,6% больных), головная боль (у 11,3%). По данным других авторов [14], менструальные нарушения могут иметь место у 78,3% больных с НАГ.

Наиболее часто встречающаяся при НАГ патология репродуктивной системы — СПКЯ. Данный синдром включает целый спектр симптомов, среди которых чаще встречаются опсоменорея, бесплодие, гирсутизм и метаболические изменения [38].

При обследовании таких больных выявляются хроническая ановуляция, повышенное отношение ЛГ/ФСГ (» 2) и гиперандрогения [48]. В последние годы установлено, что при СПКЯ нередко возникают инсулинорезистентность и гиперинсулинемия [24, 29].

Читайте также:  Аденома у собаки удалили глаз

Ведущая роль в выявлении НАГ принадлежит методам лучевой диагностики. При рентгено-краниографии оценивают признаки повышенного внутричерепного давления и состояние турецкого седла, участки обызвествления. Двуконтурность турецкого седла, остеопороз и(или) отклонение спинки при сохраненных размерах турецкого седла указывают на вероятность наличия микроаденомы гипофиза [3].

Для более точной диагностики используется КТ или МРТ, при этом предпочтение отдается МРТ c контрастированием гадолиниумом [47, 62, 68]. Для решения спорных вопросов рекомендуется проведение МРТ с контрастированием в динамике [49]. Имеются результаты успешного применения для диагностики микроаденом гипофиза позитронно-эмиссионной томографии [8]. Однако вопросы дифференциальной диагностики между НАГ и гормонально-активными аденомами остаются за пределами возможностей методов визуализации.

При исследовании гормонального статуса в сыворотке крови больных с НАГ может отмечаться некоторое повышение уровня ФСГ, -ФСГ, -субъединицы и реже ЛГ [1, 2, 33, 39]. ЛГ-секретирующие опухоли редки, но в этом случае может отмечаться повышение уровня тестостерона. Уровень ФСГ в сыворотке крови оказывается повышенным примерно у 15% пациентов, что в 48% случаев сочетается с секрецией -субъединицы. Аденомы, секретирующие только -субъединицу, встречаются в 7% случаев [39]. Существенное значение в дифференциальной диагностике НАГ имеют функциональные фармакодинамические пробы. В их числе пробы с использованием препаратов, стимулирующих секрецию ПРЛ (с метоклопрамидом, тиролиберином, сульпиридом, хлорпромазином, инсулиновой гипогликемией, циметидином). С целью изучения функциональных резервов тропных гормонов гипофиза и для ранней диагностики микроаденом применяют пробы с тиролиберином (тиреотропин-рилизинг-гормон — ТРГ) — исследуют реакцию тиреотропного гормона (ТТГ), ПРЛ, соматотропного гормона (СТГ); с люлиберином и эстрадиолом — определяют реакцию гонадотропинов; с глюкозой и аргинином — СТГ; с инсулином — СТГ и адренокортикотропного гормона (АКТГ); с метопироном и лизинвазопрессином — АКТГ. Большинство этих проб используется с научными целями, в клинической практике их применение ограничено [5].

Наиболее часто используют пробы с ТРГ и метоклопрамидом. Считается, что прирост уровня ПРЛ более чем в 3,5 раза на 20-30-й минуте пробы с ТРГ позволяет исключить наличие пролактиномы. При гиперпролактинемии неопухолевого генеза пик реакции ПРЛ на стимуляцию ТРГ может быть нормальным или сниженным, но суммарный прирост над исходным уровнем, как правило, выше, чем при гиперпролактинемии опухолевого генеза. При наличии пролактиномы реакция ПРЛ снижена или отсутствует. Есть сообщения, где отмечено влияние ТРГ на выделение гонадотропинов и -субъединицы гликопротеиновых гормонов у больных с НАГ [23, 39, 57].

Метоклопрамид (церукал), являясь антагонистом дофамина центрального действия, оказывает стимулирующее влияние на секрецию ПРЛ. В норме максимальная секреция ПРЛ на фоне пробы превышает исходную в 10-15 раз. Пролактинома обычно рефрактерна к метоклопрамиду, при этом базальный уровень ПРЛ оказывается выше (более 2000 мЕД/л), чем при НАГ. При функциональной гипепролактинемии реакция гормона на стимулятор может быть снижена [6].

Тест с люлиберином (ЛГ-рилизинг-гормон; ЛГРГ) или его аналогами позволяет исследовать функциональные резервы гонадотрофов гипофиза и прогнозировать эффект дальнейшей терапии этими препаратами.

Предпринимаются попытки установления маркеров, специфических для НАГ. На эту роль, как считают некоторые авторы, могут претендовать: -субъединица гликопротеиновых гормонов, хромогранины А и В и секретогранин 2 [1, 8]. Однако это является предметом дальнейшего изучения.

НАГ необходимо дифференцировать с гормонально-активными опухолями гипофиза (соматотропиномами, пролактиномами, АКТГ-секретирующими аденомами, тиреотропиномами, гонадотропиномами). Как было указано выше, в клинической картине небольших гормонально-активных инцинденталом классические симптомы гиперсекреции гипофизарных гормонов могут отсутствовать, а изменения гормонального статуса могут быть очень незначительными. НАГ также необходимо отличать от других опухолей и патологических процессов в центральной нервной системе и в области турецкого седла (краниофарингиомы, невриномы, метастатические очаги, различные виды обызвествлений, кисты, воспалительные процессы в гипофизе, опухоли нейрогипофиза и др.). Специального упоминания заслуживает сложность дифференциальной диагностики микроаденом гипофиза и аутоиммунного лимфоцитарного гипофизита, при котором (как и при КНАГ) может иметь место дефицит того или иного гормона гипофиза вплоть до пангипопитуитаризма [56, 60] или незначительная гиперсекреция гипофизарных гормонов (часто ПРЛ). Считается, что лимфоцитарный гипофизит — самостоятельный процесс, который не является осложнением аденомы гипофиза. Маловероятно также, что аденома может быть результатом предшествующего воспаления в ткани гипофиза. Диагноз лимфоцитарного гипофизита основывается на увеличении размеров гипофиза (по данным МРТ) и на данных пункционной биопсии гипофиза [60]. В качестве маркеров лимфоцитарного гипофизита рекомендуется определять антигипофизарные аутоантитела в крови, которые могут иметь место у пациентов еще в доклинической стадии. Для сохранения функции гипофиза в случае воспаления рекомендуется проведение глюкокортикоидной терапии, так как длительно существующий лимфоцитарный гипофизит приводит к атрофии гипофиза [25, 60]. Известны случаи сочетания лимфоцитарного гипофизита с микроаденомой, подтвержденные при биопсии, a в последнее время получены данные о возможном присутствии в крови пациентов с НАГ антигипофизарных аутоантител, которые, однако, нельзя рассматривать как маркеры опухоли.

Таким образом, визуальные методы диагностики НАГ не всегда достоверны, и, следовательно, необходим поиск путей наиболее точной верификации данной патологии.

Подходы к лечению патологии репродуктивной системы при НАГ

Поскольку основную долю в структуре патологии репродуктивной системы при НАГ составляет СПКЯ, рассмотрим подходы к терапии такой сочетанной патологии. Для лечения СПКЯ используются как консервативные, так и оперативные методы.

Агонисты дофамина. При СПКЯ обнаружены нарушения моноаминергической регуляции с изменением соотношения нейромедиаторов (дофамина, серотонина, норадреналина), что может приводить к патологической секреции гонадотропин-рилизинг-гормона гипоталамусом [9, 20]. Хотя этот механизм при СПКЯ не является ведущим, терапия агонистами дофамина (парлодел, абергин) в некоторых случаях (чаще при наличии функциональной гиперпролактинемии) может приводить к нормализации функции яичников.

Эстроген-гестагенные препараты. При сочетании СПКЯ с НАГ особая осторожность должна соблюдаться при использовании препаратов, содержащих эстрадиол (например «Диане-35>), поскольку последний может не только вызывать гиперплазию лактотрофов, но и способствовать росту опухоли [34, 53]. В этом случае предпочтение следует отдавать гестагенным препаратам.

Стимуляторы овуляции. Индукция овуляции при СПКЯ, когда нередко имеет место хроническая ановуляция, может осуществляться кломифенцитратом (КЦ). Показано, что КЦ оказывает антиандрогенное влияние на разных уровнях гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, но механизм, лежащий в основе индукции им овуляции, остается до конца неясным [12].

Считают, что КЦ блокирует рецепторы к эстрогенам в гипофизе и вызывает их десенсибилизацию. Действие КЦ зависит от исходного уровня эстрогенов в организме. При гиперэстрогении он проявляет выраженную антиэстрогенную активность, тогда как при сниженной эстрогенной насыщенности дает слабый эстрогенный эффект. Хотя применение КЦ у женщин с СПКЯ приводит к временному повышению уровня ЛГ и ФСГ в сыворотке крови [40, 67], только это оказывается недостаточным, чтобы вызвать инициацию фолликулогенеза и своевременную овуляцию. Отмечено, что через 2 дня от начала лечения КЦ уровень циркулирующего в крови ИРФ-1, который является сильным митогенным и метаболическим агентом, уменьшается на 30%, а уровень СГСГ повышается на 23% [22]. Это приводит к увеличению уровня ИРФ-1 в фолликуле [30]. ИРФ-1 в фолликуле в качестве аутокринного и паракринного стимулятора вместе с ФСГ усиливает активность ароматазы, увеличивая продукцию эстрогенов в клетках гранулезы, что приводит к созреванию фолликулов и овуляции [13]. За счет повышения уровня СГСГ уменьшается уровень биологически активных циркулирующих андрогенов и эстрогенов в клетках-мишенях.

В последние годы для лечения СПКЯ стали применять синтетические аналоги ЛГРГ, которые в то же время, по некоторым данным [46], могут уменьшать размеры НАГ. Однако, этот вид терапии недостаточно широко используется в практике из-за отсутствия полной определенности в вопросе влияния аналогов ЛГРГ на аденому, а также, возможно, из-за высокой стоимости этих препаратов. Продолжительное лечение аналогами ЛГРГ приводит к подавлению секреции гонадотропинов и снижает уровень овариальных андрогенов, а также индуцирует овуляцию после отмены препарата. Воздействие аналогов ЛГРГ объясняется так называемым феноменом «даун-регуляции>. Суть его в том, что длительное импульсное введение этих препаратов приводит к связыванию их с рецепторами ЛГРГ в гипофизе. В начале лечения часть рецепторов оказывается несвязанной и происходит постоянный ресинтез рецепторов (1-я фаза — стимуляции — характеризуется транзиторным повышением уровня ЛГ, ФСГ и половых стероидов в крови). При продолжении постоянного введения препарата (около 3 нед) рецепторы ЛГРГ перестают выявляться (2-я фаза — «десенситизации> и блокады секреции ЛГ). При терапии аналогами ЛГРГ значительно повышается уровень СГСГ в крови, что способствует оптимизации фолликулярной среды. Также повышается уровень ФСГ, снижается уровень ЛГ, тестостерона (Т) и андростендиона (А) в крови [65], что является важным фактором индукции овуляции. Наиболее благоприятны для улучшения овуляторной функции уменьшение отношения ЛГ/ФСГ и уровня Т и А в крови [36, 59]. В настоящее время изучается новая группа препаратов — антагонистов ЛГРГ, не дающих начальный стимулирующий эффект, а непосредственно, после первой инъекции, подавляющих секрецию ЛГ [37]. Возможно, их применение при сочетании СПКЯ и НАГ будет патогенетически более оправданным.

Также отмечено влияние аналогов ЛГРГ на белки, связывающие ИРФ. Снижение уровня ИРФ-связывающих белков при СПКЯ может увеличивать количество свободного ИРФ, который потенцирует ЛГ-индуцированный синтез андрогенов [26].

Альтернативой консервативному лечению СПКЯ (при его неуспехе) долгое время считалась билатеральная клиновидная резекция яичников [63]. Однако несмотря на эффективность данного метода, при его использовании велика вероятность развития периовариальной адгезии, которая может вызвать механическое (трубно-перитонеальное) бесплодие [11].

В конце 80-х годов стал более популярен метод электрокаутеризации яичников [35]. Независимые исследования с применением различных методик операции (лазерная вапоризация, электрокаутеризация) показали, что развитие периовариальной адгезии зависит от объема повреждения поверхности яичников. Частота адгезии варьирует от 20 до 80%, а овуляция восстанавливается у 50 — 90% пациенток в зависимости от используемой методики [27, 54]. Для уменьшения повреждения яичников используется лапароскопическая техника. Некоторые авторы рекомендуют уменьшать число диатермических точек, так как это приводит к снижению адгезии и достижению беременности в большом проценте случаев [15]. Обнаружено, что даже при применении односторонней (на одном яичнике) диатермии овариальная активность повышается в обоих яичниках. При этом достигается коррекция нарушенной яичниково-гипофизарной обратной связи и восстанавливается нормальный гонадотропиновый контроль за работой яичников [18]. Операционная травма яичника, как полагают, приводит к активации локальной продукции факторов роста, в том числе ИРФ-1, которые во взаимодействии с ФСГ могут стимулировать рост фолликулов в нетравмированном яичнике [19]. Электрокаутеризация яичников вызывает эндокринные изменения, сходные с таковыми при введении аналогов ЛГРГ [10].

Читайте также:  Полное удаление аденомы простаты

Нормализация гормонального статуса позволяет достигнуть овуляции, и может положительным образом влиять на состояние аденомы гипофиза. В клинической практике (архив ЭНЦ РАМН — неопубликованные данные) отмечены случаи уменьшения размеров аденомы гипофиза или ее кистозного превращения после нормализации функции яичников. В то же время после удаления аденомы гипофиза может происходить обратное развитие СПКЯ [44].

Если у больной с нарушениями репродуктивной функции выявлена асимптомная микроаденома гипофиза, ее хирургическое лечение не показано. В таких случаях для контроля возможного роста опухоли рекомендуется наблюдение с использованием МРТ в динамике [39].

Хирургические методы лечения при НАГ применяют при развитии симптомов сдавления опухолью окружающих анатомических структур (в первую очередь зрительного нерва и гипофизарной ножки), а также при появлении у «неактивной> аденомы клинических или/и биохимических признаков повышенной гормональной активности, не поддающихся лечению консервативными методами. В настоящее время основным методом хирургического лечения НАГ является транссфеноидальное удаление аденомы [8, 39]. В случаях рецидива опухоли применяют послеоперационную радио- или протонотерапию.

Восстановление менструальной функции после оперативного лечения НАГ отмечено у 55% пациенток [14]. Благоприятными прогностическими факторами при хирургическом лечении НАГ являются 1) размеры аденомы менее 40 мм, 2) период аменореи менее 5 лет, 3) нормальный уровень гонадотропиновой секреции до операции.

Попытки консервативной терапии НАГ связаны с использованием бромокриптина (БК) и других агонистов дофамина. Однако данные разных исследователей о влиянии БК на размеры НАГ существенно различаются. Некоторые авторы приходят к выводу о нецелесообразности лечения НАГ препаратами БК [21], тогда как другие [46] указывают на уменьшение опухолей в размерах при использовании БК. Сходный терапевтический эффект описан при применении октреотида (аналог соматостатина), а также бусерелина (агонист ЛГРГ). В среднем уменьшение размеров опухоли наблюдалось в 17% случаев независимо от применяемого препарата и соответствовало эффекту при лечении БК (около 20% случаев) [8]. Как отмечено выше, действие агонистов ЛГРГ при его длительном применении основано на подавлении уровня ЛГ и ФСГ и снижении уровня половых стероидов в крови, что может способствовать восстановлению нарушенных взаимосвязей гипофиза и яичников. Однако длительное использование аналогов ЛГРГ приводит к «десенситизации> рецепторов в ткани аденомы [42]. Антагонисты ЛГРГ, в отличие от агонистов, вызывая те же эффекты, действуют немедленно после их назначения, без начального стимулирующего эффекта [37]. Эффективность применения агонистов ЛГРГ при НАГ до конца не изучена, и данные, имеющиеся в литературе, носят противоречивый характер [8, 46]. Эффективность антагонистов ЛГРГ при этой патологии пока не исследована.

В заключение следует отметить, что выявление НАГ нередко представляет значительные трудности и предполагает тщательную оценку клинической картины, большой спектр гормональных исследований и проведение фармако-динамических проб. Ведение больных с патологией репродуктивной системы в сочетании с НАГ включает длительное динамическое наблюдение за состоянием турецкого седла и самой аденомы методами КТ или МРТ, многократное исследование гормонального статуса, а также избирательный подбор терапевтических средств для коррекции патологии репродуктивной системы с учетом их возможного влияния на аденому гипофиза.

Аденома гипофиза считается самой частой доброкачественной опухолью этого органа, а в числе всех новообразований головного мозга на ее долю по разным данным приходится до 20% случаев. Такой высокий процент распространенности патологии объясняется частым бессимптомным течением, когда обнаружение аденомы становится случайной находкой.

Аденома – опухоль доброкачественная и медленно растущая, но ее способность синтезировать гормоны, сдавливать окружающие структуры и вызывать серьезные неврологические расстройства делает заболевание подчас опасным для жизни больного. Даже незначительные колебания уровня гормонов способны спровоцировать различные обменные нарушения с ярко выраженной симптоматикой.

Гипофиз – небольшая железа, расположенная в области турецкого седла клиновидной кости основания черепа. Передняя доля именуется аденогипофизом, клетки которого вырабатывают различные гормоны: пролактин, соматотропин, филликулостимулирующий и лютеинизирующий гормоны, регулирующие деятельность яичников у женщин, а также адренокортикотропный гормон, под контролем которого находятся надпочечники. Увеличение продукции того или иного гормона происходит при образовании аденомы – доброкачественной опухоли из определенных клеток аденогипофиза.

При увеличении количества того гормона, который вырабатывает опухоль, происходит снижение уровня других за счет сдавления новообразованием остальной части железы.

В зависимости от секреторной активности, аденомы бывают гормонпродуцирующими и неактивными. Если первая группа вызывает весь спектр эндокринных нарушений, характерных для того или иного гормона при повышении его концентрации, то вторая группа (неактивные аденомы) долгое время протекают бессимптомно, а проявления их возможны лишь при значительных размерах аденомы. Они состоят из симптомов сдавления структур мозга и гипопитуитаризма, являющегося следствием уменьшения остальных отделов гипофиза под давлением опухоли и снижения выработки ими гормонов.

строение гипофиза и продуцируемые им гормоны, определяющие характер опухоли

Среди гормонпродуцирующих аденом почти половина случаев приходится на пролактиномы, соматотропные аденомы составляют до 25% новообразований, а другие виды опухоли довольно редки.

Страдают аденомой гипофиза чаще всего люди в возрасте 30-50 лет. Заболеванию одинаково подвержены и мужчины, и женщины. Во всех случаях клинически выраженных аденом больному требуется помощь эндокринолога, а при обнаружении бессимптомно протекающих неоплазий необходимо динамическое наблюдение.

Особенности расположения и функционирования опухоли лежат в основе выделения различных ее разновидностей.

В зависимости от секреторной активности бывают:

  1. Гормонпродуцирующие аденомы:
    1. пролактинома;
    2. соматотропинома;
    3. тиреотропинома;
    4. кортикотропинома;
    5. гонадотропная опухоль;
  2. Неактивные аденомы, не выделяющие гормоны в кровь.

По размеру опухоли делят на:

  • Микроаденомы – до 10 мм.
  • Макроаденомы (более 10 мм).
  • Гигантские аденомы, диаметр которых достигает 40-50 мм и более.

Большое значение отводится особенностям расположения опухоли относительно турецкого седла:

  1. Эндоселлярно – опухоль расположена внутри турецкого седла основной кости.
  2. Супраселлярно – аденома растет вверх.
  3. Инфраселлярно (книзу).
  4. Ретроселлярно (кзади).

Если опухоль выделяет гормоны, но правильный диагноз по каким-либо причинам не установлен, то следующим этапом течения заболевания станут расстройства зрения и неврологические нарушения, а направление роста аденомы предопределит не только характер симптоматики, но и выбор метода лечения.

Причины появления гипофизарных аденом продолжают исследоваться, а к провоцирующим факторам относят:

  • Снижение функции периферических желез, вследствие чего усиливается работа гипофиза, развивается его гиперплазия и формируется аденома;
  • Черепно-мозговые травмы;
  • Инфекционно-воспалительные процессы головного мозга (энцефалит, менингит, туберкулез);
  • Влияние неблагоприятных факторов во время беременности;
  • Длительный прием оральных контрацептивов.

Связь аденомы гипофиза и наследственной предрасположенности не доказана, однако опухоль чаще диагностируется у лиц с другими наследственными формами эндокринной патологии.

Симптомы аденомы гипофиза разнообразны и связаны с характером вырабатываемых гормонов при секретирующих опухолях, а также со сдавлением окружающих структур и нервов.

В клинике новообразований аденогипофиза выделяют офтальмо-неврологический, эндокринно-обменный синдром и комплекс рентгенологических признаков неоплазии.

Офтальмо-неврологический синдром обусловлен увеличением объема новообразования, которое сдавливает окружающие ткани и структуры, вследствие чего появляются:

  1. Головная боль;
  2. Зрительные расстройства – двоение в глазах, снижение остроты зрения вплоть до полной его потери.

Головная боль чаще тупая, локализована в лобной или височной областях, прием анальгетиков редко приносит облегчение. Резкое усиление болей может быть обусловлено кровоизлиянием в ткань неоплазии или ускорением ее роста.

Зрительные нарушения характерны для крупных опухолей, сдавливающих зрительные нервы и их перекрест. При достижении образованием 1-2 см возможна атрофия зрительных нервов вплоть до слепоты.

Эндокринно-обменный синдром связан с усилением или, наоборот, снижением гормонопродуцирующей функции гипофиза, а поскольку этот орган оказывает стимулирующее влияние на другие периферические железы, то симптоматика обычно связано с повышением их активности.

Пролактинома – самая частая разновидность аденомы гипофиза, для которой у женщин характерны:

  • Нарушения менструального цикла вплоть до аменореи (отсутствие менструаций);
  • Галакторея (самопроизвольное истечение молока из грудных желез);
  • Бесплодие;
  • Увеличение массы тела;
  • Себорея;
  • Рост волос по мужскому типу;
  • Снижение либидо и половой активности.

При пролактиноме у мужчин, как правило, выражен офтальмо-неврологический симптомокомплекс, к которому добавляются импотенция, галакторея, увеличение молочных желез. Так как эти симптомы развиваются довольно медленно, а преобладают изменения половой функции, то такую опухоль гипофиза у мужчин можно заподозрить далеко не всегда, поэтому выявляется она часто при довольно крупных размерах, в то время как у женщин яркая клиническая картина указывает на возможное поражение аденогипофиза уже на стадии микроаденомы.

Кортикотропинома производит значительное количество адренокортикотропного гормона, который оказывает стимулирующее влияние на кору надпочечников, поэтому клиника имеет яркие признаки гиперкортицизма и складывается из:

  1. Ожирения;
  2. Пигментации кожи;
  3. Появления красно-багровых растяжек на коже живота и бедер;
  4. Роста волос по мужскому типу у женщин и усиления оволосения у мужчин;
  5. Нередки психические расстройства при этом типе опухолей.

на какие органы и с помощью каких гормонов влияет гипофиз

Комплекс нарушений при кортикотропиноме называют болезнью Иценко-Кушинга. Кортикотропиномы больше, чем другие разновидности аденом, склонны к озлокачествлению и метастазированию.

Соматотропная аденома гипофиза выделяет гормон, вызывающий гигантизм при появлении опухоли в детском возрасте и акромегалию у взрослых.

Гигантизм сопровождается интенсивным ростом всего тела, такие пациенты имеют чрезвычайно высокий рост, длинные конечности, а во внутренних органах возможны функциональные расстройства, связанные с быстрым неконтролируемым ростом всего тела.

Читайте также:  Аденома гипофиза признаки болезни

Акромегалия проявляется в увеличении размеров отдельных частей организма – кистей и стоп, лицевых структур, при этом рост больного остается неизменным. Часто соматотропиноме сопутствует ожирение, сахарный диабет, патология щитовидной железы.

Тиреотропиному относят к редким разновидностям новообразований аденогипофиза. Она вырабатывает гормон, усиливающий деятельность щитовидной железы, следствием чего становится тиреотоксикоз: похудание, тремор, потливость и непереносимость жары, эмоциональная лабильность, плаксивость, тахикардия и т. д.

Гонадотропиномы синтезируют гормоны, оказывающие стимулирующее влияние на половые железы, но клиника таких изменений чаще всего не выражена и может состоять из снижения половой функции, бесплодия, импотенции. На первый план среди признаков опухоли выходят офтальмо-неврологические симптомы.

При крупных аденомах опухолевая ткань сдавливает не только нервные структуры, но и оставшуюся паренхиму самой железы, в которой нарушается синтез гормонов. Снижение продукции гормонов аденогипофиза именуют гипопитуитаризмом, и проявляется он слабостью, утомляемостью, нарушением обоняния, снижением половой функции и бесплодием, признаками гипотиреоза и т. д.

Для того чтобы заподозрить опухоль, врачу необходимо провести ряд исследований, даже если клиническая картина выражена и достаточно характерна. Помимо определения уровня гормонов гипофиза, обязательно будет произведено рентгенологическое исследование области турецкого седла, где можно обнаружить характерные признаки опухоли: двухконтурность дна турецкого седла, деструкцию ткани основной кости (остеопороз). Более подробную информацию дают КТ и МРТ, но если опухоль очень маленькая, то обнаружить ее невозможно даже при использовании самых современных и точных методов.

При офтальмо-неврологическом синдроме пациент с характерными жалобами может прийти на прием к офтальмологу, который произведет соответствующий осмотр, измерение остроты зрения, исследование глазного дна. Выраженная неврологическая симптоматика заставляет больного обратиться к неврологу, который после осмотра и разговора с больным может заподозрить поражение гипофиза. Все пациенты вне зависимости от преобладающего клинического выражения заболевания должны наблюдаться у эндокринолога.

крупная аденома гипофиза на диагностическом снимке

Последствия аденомы гипофиза определяются размером новообразования в момент его обнаружения. Как правило, при своевременном лечении больные возвращаются к обычной жизни по окончанию реабилитационного периода, но если опухоль крупная, требующая оперативного удаления, то последствиями могут стать повреждения нервной ткани головного мозга, нарушение мозгового кровообращения, вытекание ликвора через носовой ход, инфекционные осложнения. Зрительные расстройства могут восстановиться при наличии микроаденом, не приводящих к значительной компрессии зрительных нервов и их атрофии.

Если произошла потеря зрения, а эндокринно-обменные нарушения не устраняются после операции или путем назначения гормональной терапии, то пациент утрачивает работоспособность и ему присваивается инвалидность.

Лечение аденомы гипофиза определяется характером новообразования, размерами, клинической симптоматикой и чувствительностью к тому или иному виду воздействия. Эффективность его зависит от стадии заболевания и выраженности эндокринных нарушений.

В настоящее время применяют:

  • Медикаментозную терапию;
  • Заместительное лечение гормональными препаратами;
  • Хирургическое удаление новообразования;
  • Лучевую терапию.

Медикаментозное лечение обычно назначается при небольших размерах опухолей и только после тщательного обследования пациента. Если опухоль лишена соответствующих рецепторов, то консервативная терапия не даст результата и единственным выходом станет оперативное или лучевое удаление опухоли.

Медикаментозная терапия оправдана лишь при небольших размерах неоплазий и отсутствии признаков зрительных расстройств. Если опухоль крупная, то она проводится до операции для улучшения состояния пациента перед хирургическим вмешательством или после него в качестве заместительной терапии.

Наиболее эффективным считается лечение пролактином, вырабатывающих гормон пролактин в больших количествах. Назначение препаратов из группы дофаминомиметиков (парлодел, каберголин) оказывает хороший терапевтический эффект и даже позволяет обойтись без операции. Каберголин считается препаратом нового поколения, он способен не только уменьшить гиперпродукцию пролактина и размеры опухоли, но и восстановить половую функцию и показатели спермограммы у мужчин при минимальных побочных эффектах. Консервативное лечение возможно при отсутствии прогрессирующих зрительных нарушений, а если оно проводится молодой женщине, планирующей беременность, то прием препаратов не будет препятствием.

В случае соматотропных опухолей применяются аналоги соматостатина, при тиреотоксикозе назначают тиреостатики, а при болезни Иценко-Кушинга, спровоцированной аденомой гипофиза, эффективны производные аминоглутетимида. Стоит отметить, что в двух последних случаях медикаментозная терапия не может быть постоянной, а служит лишь подготовительным этапом к последующей операции.

Побочными эффектами приема препаратов могут стать:

  1. Тошнота, рвота, диспепсические расстройства;
  2. Нарушения неврологического характера (головокружения, галлюцинации, спутанность сознания, судороги, головная боль и полиневриты);
  3. Изменения в анализе крови – лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения.

При неэффективности или невозможности консервативной терапии врачи прибегают к оперативному лечению аденом гипофиза. Сложность их удаления связана с особенностями расположения вблизи структур головного мозга и трудностями оперативного доступа к опухоли. Вопрос хирургического лечения и выбор его конкретного варианта осуществляет врач-нейрохирург после детальной оценки состояния пациента и характеристик опухоли.

Современная медицина располагает малоинвазивными и неинвазивными методиками лечения аденом гипофиза, что позволяет во многих случаях избежать весьма травматичной и опасной в плане развития осложнений трепанации черепа. Так, применяются эндоскопические операции, радиохирургия и дистанционное удаление опухоли с помощью кибер-ножа.

эндоскопическое вмешательство при аденоме гипофиза

Эндоскопическое удаление аденомы гипофиза осуществляется трансназальным доступом, когда хирург вводит зонд и инструменты через носовой ход и основную пазуху (транссфеноидальная аденомэктомия), а течение аденомэктомии отслеживается на мониторе. Операция малоинвазивна, не требует разрезов и, тем более, вскрытия полости черепа. Эффективность эндоскопического лечения достигает 90% при небольших опухолях и снижается по мере увеличения размеров новообразования. Конечно, крупные опухоли не могут быть удалены таким способом, поэтому его используют обычно при аденомах не больше 3 см в диаметре.

Результатом эндоскопической аденомэктомии должны стать:

  • Удаление опухоли;
  • Нормализация гормонального фона;
  • Ликвидация зрительных нарушений.

Осложнения случаются довольно редко, среди них возможны кровотечения, нарушение циркуляции ликвора, повреждение тканей мозга и занесение инфекции с последующим менингитом. О вероятных последствиях операции врач всегда заранее предупреждает пациента, но их минимальная вероятность – далеко не повод отказываться от лечения, без которого заболевание имеет очень серьезный прогноз.

Послеоперационный период после трансназального удаления аденомы чаще всего протекает благоприятно, и уже на 1-3 день после операции пациент может быть выписан из стационара под наблюдение эндокринолога по месту жительства. Для коррекции возможных эндокринных расстройств в послеоперационном периоде может проводиться заместительная гормонотерапия.

Традиционное лечение с транскраниальным доступом применяется все реже, уступая место малоинвазивным операциям. Удаление аденомы посредством трепанации черепа очень травматично и имеет высокий риск послеоперационных осложнений. Однако без него не обойтись, если опухоль крупная и значительная ее часть располагается над турецким седлом, а также при крупных асимметричных опухолях.

В последние годы все чаще применяется так называемая радиохирургия (кибер-нож, гамма-нож), которая является скорее лучевым методом лечения, нежели собственно хирургической операцией. Несомненным преимуществом ее считают абсолютную неинвазивность и возможность воздействовать на глубоко расположенные образования даже небольших размеров.

При проведении радиохирургического лечения на ткани опухоли фокусируется радиоактивное излучение небольшой интенсивности, при этом точность воздействия достигает 0,5 мм, поэтому риск повреждения окружающих тканей сведен к минимуму. Опухоль удаляется под постоянным контролем с помощью КТ или МРТ. Поскольку метод сопряжен, хоть и с небольшим, но все же облучением, то применяют его обычно в случае рецидивов опухоли, а также для удаления небольших остатков опухолевой ткани после хирургического лечения. Случаем первичного применения радиохирургии может служить отказ пациента от операции или ее невозможность в связи с тяжелым состоянием и наличием противопоказаний.

Целями радиохирургического лечения становятся уменьшение размеров опухоли и нормализация эндокринологических показателей. Преимуществами метода являются:

  1. Неинвазивность и отсутствие необходимости обезболивания;
  2. Может проводиться без госпитализации;
  3. Пациент возвращается к обычной жизни уже на следующий день;
  4. Отсутствие осложнений и нулевая летальность.

Эффект от радиотерапии наступает не сразу, ведь опухоль не удаляется механически привычным нам способом, а для гибели клеток новообразования в зоне облучения может понадобиться несколько недель. Кроме того, метод имеет ограниченное применение при крупных опухолях, но тогда его сочетают с хирургической операцией.

Сочетание способов лечения определяется видом аденомы:

  • При пролактиномах сначала назначается медикаментозная терапия, при неэффективности которой прибегают к хирургическому удалению. При крупных опухолях операцию дополняют лучевой терапией.
  • При соматотропных аденомах предпочитают микрохирургическое удаление или лучевую терапию, а если опухоль крупная, прорастает окружающие структуры мозга, ткани глазницы, то их дополняют гамма-облучением и медикаментозным лечением.
  • Для лечения кортикотропином обычно выбирают дистанционное облучение в качестве основного метода. При тяжелом течении заболевания назначается химиотерапия и даже удаление надпочечника для снижения эффектов гиперкортицизма, а уже следующим этапом проводят облучение пораженного гипофиза.
  • При тиреотропиномах и гонадотропиномах лечение начинают с заместительной гормонотерапии, дополняя его при необходимости операцией или облучением.

Лечение любого вида аденомы гипофиза тем эффективнее, чем раньше пациент попадет к врачу, поэтому при появлении первых признаков заболевания, настораживающих симптомов эндокринологических или зрительных расстройств нужно как можно быстрее обратиться за помощью к специалисту. Первым делом, стоит проконсультироваться у эндокринолога, который направит на обследование и определит план дальнейшего лечения, в которое при необходимости включаются нейрохирурги и лучевые терапевты.

Прогноз после удаления аденом гипофиза чаще всего благоприятный, послеоперационный период при малоинвазивных вмешательствах протекает легко, а возможные эндокринные нарушения могут быть скорректированы назначением гормональных препаратов. Чем меньших размеров обнаружена опухоль, тем легче пациент будет переносить лечение и тем ниже вероятность каких-либо осложнений.

Автор: врач-гистолог Гольденшлюгер Н.И.

источник