Аденома гипофиза — это новообразование гипофиза, которое может проявляться различными клиническими симптомами (эндокринными, офтальмологическими или неврологическими нарушениями) или протекать в ряде случаев бессимптомно. Существует большое количество видов этой опухоли. От того, к какой группе относится аденома, зависят ее особенности — патологические проявления, способы диагностики и лечения.
Аденома является доброкачественным новообразованием (в отличии от аденокарциномы — железистого рака).
По размеру все аденомы гипофиза делят на микро- (менее 10 мм в диаметре) и макроаденомы (более 10 мм в диаметре). Для некоторых опухолей это деление имеет принципиальное значение, так как от размера опухоли зависит выбор тактики лечения и прогноз.
В зависимости от наличия или отсутствия гормональной активности различают гормонально-активные и гормонально-неактивные опухоли гипофиза (ГНАГ).
В гипофизе образуются следующие гормоны:
- пролактин;
- адренокортикотропный, АКТГ (кортикотропин);
- тиреотропный, ТТГ (тиреотропин);
- соматотропный, СТГ(соматотропин);
- гонадотропные гормоны (фолликулостимулирующий и лютеинизирующий — ФСГ и ЛГ).
В зависимости от того, какой гормон продуцирует опухоль, выделяют:
- пролактиномы;
- кортикотропиномы;
- тиреотропиномы;
- соматотропиномы;
- гонадотропиномы.
Существуют также опухоли, обладающие смешанной гормональной активностью (соматопролактиномы и др.).
В клинической картине может выделить три категории нарушений:
- неврологические — связанные с повышением внутричерепного давления (головные боли);
- зрительные — связанные со сдавлением перекреста зрительных нервов растущей опухолью (выпадение боковых полей зрения с обоих сторон, а при длительной компрессии — атрофия зрительного зрения с полной потерей зрения);
- эндокринологические — связанные с гиперпродукцией соответствующих гормонов.
Неврологические и офтальмологические симптомы зависят только от размера и локализации опухоли относительно стенок турецкого седла и зрительного перекреста.
При любом виде опухолей аденогипофиза проводят магнитно-резонансную томографию (МРТ) турецкого седла с целью подтверждения наличия опухоли, определения ее размеров и расположения относительно структур головного мозга. Также все больные обязательно проходят обследование у офтальмолога, которое включает периметрию (определение полей зрения) и осмотр глазного дна (определение состояния дисков зрительного нерва).
Эндокринологические нарушения определяются гормональной активностью опухоли и в каждом случае индивидуальны.
При пролактиноме ведущим клиническим синдромом является гипепролактинемия. Наиболее характерные проявления этого синдрома:
- самопроизвольное истечение или появление при надавливании на молочную железу жидкости, напоминающей грудное молоко (галакторея);
- набор массы тела;
- снижение либидо;
- эректильная дисфункция у мужчин;
- атрофические изменения и сухость слизистой оболочки влагалища, легкий гирсутизм (оволосение по мужскому типу) у женщин;
- нарушения менструального цикла вплоть до развития аменореи, ановуляторные менструальные циклы у женщин;
- бесплодие у мужчин и женщин.
У женщин пролактиномы выявляются обычно достаточно быстро при обследовании по поводу аменореи и/или бесплодия. У мужчин диагностика часто затягивается в связи с низкой специфичностью жалоб.
Галакторея является наиболее специфичеым симптомом при пролактиноме, но развивается она менее чем у 1/5 пациентов с гиперпролактинемией.
Диагностика заключается в двукратном определении повышенного уровня пролактина (в норме — 98-456 мЕд/л у мужчин и 127-637 мЕд/л у женщин) с интервалом в две недели. При проведении анализа необходимо исключить ряд факторов, при действии которых возможно получение ложно-положительного результата:
- стресс;
- тяжелые физические нагрузки;
- половой акт;
- тугой бюстгальтер;
- прием некоторых лекарственных препаратов (метоклопрамид, нейролептики, комбинированные оральные контрацептивы).
Физиологическими причинами гиперпролактинемии являются беременность и лактация (гиперпролактинемия сохраняется в течение двух лет с момента прекращения грудного вскармливания). Все остальные случаи следует рассматривать как патологию.
В зависимости от размеров аденомы выбирают тактику лечения, однако даже большие пролактиномы хорошо поддаются медикаментозной терапии. Пациентам назначают агонисты дофаминовых рецепторов:
- каберголин (Достинекс) — 500 мкг 1 раз в неделю с постепенным повышением дозы при необходимости (максимально — до 4,5 мг в неделю);
- бромокриптин (Парлодел) — 2,5-20 мг в день в зависимости от выраженности гиперпролактинемии, разделенные на два-три приема.
Терапию проводят длительно с проведением МРТ гипофиза в динамике. Показания к оперативному лечению обычно имеются только при развитии офтальмологических нарушений. Операцию по удалению аденомы (транссфеноидальную аденомэктомию) проводят эндоскопическим способом только в специализированных центрах.
Тесты, используемые для диагностики аденом гипофиза, приведены в табл. 14-34.
Табл. 14-34. Тесты, используемые для диагностики аденом гипофиза (подробнее см. в тексте)
Исключите нарушения полей зрения в результате масс-эффекта
· ↓ при гипоадренализме (первичном или вторичном)
· Т4↓ и ТТГ↑ при первичном гипотиреоидизме (может приводить к тиреотропной гиперплазии)
· Т4↑ и ТТГ↓ при вторичном гипотиреоидизме
· Т4↑ и ТТГ↓ при первичном гипотиреоидизме
· Т4↑ и ТТГ↑ при ТТГ-секретирующих аденомах
· небольшое ↑ в результате воздействия на ножку гипофиза (см. с.426)
Гонадотропины (ФСГ, ЛГ) и половые стероиды (♀: эстрадиол; ♂: тестостерон)
· ↓ при гипогонадотропическом гипогонадизме (в результате масс-эффекта, вызывающего сдавление гипофиза)
· ↑ при гонадотропин-секретирующей аденоме
· ↓ при гипопитуитаризме (один из наиболее чувствительных маркеров)
Глюкоза плазмы крови натощак
· КТ с/без КУ (с реконструкцией во фронтальной плоскости) + ЦАГ
* могут быть сложности с интерпретацией результатов; определение свободного кортизола в суточном анализе мочи является более точным
Анамнез и клинический осмотр
Направлены на выявление признаков:
- эндокринной гиперфункции
- эндокринного дефицита (в результате масс-эффекта на гипофиз)
- нарушений полей зрения: для исключения битемпоральной гемианопсии
- нарушений ЧМН в кавернозном синусе ( III , IV , V 1 , V 2 , VI )
Стандартное исследование полей зрения производится путем периметрии с тангенциальным экраном (используется маленький объект красного цвета, т.к. потеря цвета является одним из ранних признаков компрессии хиазмы) или с помощью периметров Гольдмана или Хамфри (автоматический; для получения достоверных результатов требуется хороший контакт с пациентом).
Битемпоральная гемианопсия: классическая находка в случае сдавления хиазмы опухолью гипофиза. Этот симптом может возникнуть рано; у пациентов с хиазмой, расположенной дальше обычного, в результате компрессии переднего колена петли Вильбранда может наблюдаться верхне-наружная (височная) квадрантоанопсия (т.н. соединительная скотома).
Оценка базовых эндокринных функций (с изменениями)
См. также табл. 14-34. Можно получить информацию о типе опухоли, определить требуется ли замещение каких-либо гормонов, служит базовой линией для дальнейшего сравнения в процессе лечения. Включает оценку клинических признаков и лабораторных данных. Скрининговые тесты должны проводиться у всех больных с опухолями гипофиза. Внимание: избирательная потеря одного гипофизарного гормона вместе с утолщением ножки гипофиза является серьезным указанием на лимфоцитарный гипофизит.
1. уровень утреннего (8.00) кортизола: норма 6-18 μг/100 мл. Внимание: утренний кортизол может быть несколько повышен в норме. Пограничные показатели трудно интерпретировать
2. свободный кортизол в суточном анализе мочи: наиболее точный метод (почти 100% чувствительность и специфичность; ложно отрицательные результаты наблюдаются редко за исключением стрессовых ситуаций или хронического алкоголизма). Если результат не увеличен в несколько раз по сравнению с нормой, требуется еще по меньшей мере двукратное дополнительное его определение
3. если данные все равно остаются сомнительными,(ночной тест для подавления с небольшим количеством дексаметазона и др. информация)
B. дальнейшие исследования:
1. проба со стимуляцией козинтропином : для определения резерва кортизола. Определяют базовый уровень кортизола (тест можно проводить в любое время дня; взятие анализа натощак не требуется), вводят козинтропин ( Cortrosyn ®) 250 μг в/м или в/в (активный аналог АКТГ), затем проверяют уровень кортизола через 30 и 60 мин. Нормальный ответ: пиковый уровень кортизола >18 μг/дл с приращением >7 μг/дл или >20 μг/дл вне зависимости от приращения
a. ответ ниже нормы указывает на надпочечниковую недостаточность. При первичной надпочечниковой недостаточности секреция АКТГ гипофизом повышена. При вторичной надпочечниковой недостаточности хронически пониженная секреция АКТГ вызывает атрофию надпочечников и отсутствие их реакции на острую экзогенную стимуляцию АКТГ
b. нормальная реакция позволяет исключить первичную и явную вторичную надпочечниковую недостаточность. Нормальный результат может быть и в случаях незначительного уменьшения гипофизарной секреции АКТГ, когда нет атрофии надпочечников. В этой ситуации могут быть показаны дальнейшие исследования с метирапоном или вызванная инсулином гипогликемия
2. проба толерантности инсулина : почти всегда ненормальный результат при СК. Вводят обычный (регулярный) инсулин 0,1 ед/кг в/в единоразово и определяют в крови уровни глюкозы, кортизола и гормона роста через 0, 10, 20, 30, 45, 60, 90 и 120 мин. (Внимание: во время проведения теста необходимо контролировать уровень глюкозы по анализам из пальца, чтобы в случае возникновения симптомов гипогликемии, сразу ввести глюкозу в/в). Если через 30 мин уровень глюкозы при анализе из пальца не стал 200, то только ≈20% опухолей будут микроаденомами
Табл. 14-36. Значение уровня пролактина*
Эффект ножки гипофиза : ПРЛ является единственным гормоном гипофиза, который имеет ингибиторную регуляцию. Травма гипоталамуса или ножки гипофиза может вызвать умеренное повышение уровня ПРЛ в результате уменьшения выработкифактора, ингибирующего ПРЛ. Считается правилом, что процент вероятности того, что повышенный уровень ПРЛ связан с пролактиномой, составляет половину от уровня ПРЛ. Даже после полного удаления опухоли может сохраняться стойкое повышение уровня ПРЛ как результат повреждения ножки гипофиза (обычно ≤90 нг/мл; эффект ножки гипофиза сомнителен, если ПРЛ >150). Таких пациентов необходимо наблюдать; не следует использовать бромокриптин
Эффект крючка : сверхвысокий уровень ПРЛ может давать ложно отрицательные результаты в связи с тенденцией большого количества молекул ПРЛ препятствовать образованию необходимых сигнальных комплексов ПРЛ с антителами. Поэтому при больших аденомах с нормальным уровнем ПРЛ следует произвести анализы с несколькими разведениями сыворотки, чтобы избежать ложно отрицательных результатов
A. однократное определение уровня ГР может быть ненадежным показателем и в связи с этим не рекомендуется
B. уровень соматомедина-С (ИПФР- I )
2. нейрогипофиз (задний гипофиз): при опухолях гипофиза дефицит наблюдается редко
A. скрининг: проверьте адекватность АДГ по способности концентрировать мочу при ограничении поступления жидкости
B. дальнейшие исследования: определение АДГ в плазме крови в ответ на введение гипертонического р-ра
Специальные эндокринологические тесты
- тесты для выявления наличия гиперкортицизма (С’ s С) вне зависимости от этиологии, если результаты определения свободного кортизола в 24 анализе мочи являются неубедительными (обоснования для этих тестов приведены в табл. 14-37)
Табл. 14-37. Обоснование биохимических тестов, используемых для определения Cushing ’ s синдрома
· в норме небольшая доза дексаметазона подавляет выделение АКТГ путем отрицательного обратного влияния на гипоталамо-гипофизарную ось, приводя к уменьшению количества кортикостероидов в моче и плазме
· в ≥98% случаев С’sС подавление происходит, но со значительно более высоким порогом
· при опухолях надпочечников и в большинстве случаев эктопической продукции АКТГ (85-90%) (особенно при бронхогенном раке) подавления не происходит даже с большими дозами дексаметазона
· ответная реакция АКТГ на кортикотропин-рилизинг гормон является преувеличенной
· дексаметазон не влияет на результаты измерения уровня кортизола и 17-гидроксикортикостероидов в моче и в плазме
1. тест с подавлением небольшой дозой дексаметазона:
A. ночной тест с небольшой дозой: дают 1 мг дексаметазона РО в 23.00 и определяют кортизол в плазме на следующее утро в 8.00
1. кортизол 10 μг/дл: вероятно имеет место С’ s С. Ложно положительный результат возможен в случае т.н. псевдо- Cushing ’ s состояния, при котором эктопическая продукция кортикотропин-рилизинг гормона вызывает гиперплазию гипофизарных кортикотрофов , что клинически не отличается от опухоли гипофиза, продуцирующей АКТГ (требуется дальнейшее обследование). Встречается у 15% пациентов с ожирением, у 25% госпитализированных и хронически больных пациентов, при высоком уровне эстрогенов, уремии и депрессии. Ложно положительные результаты также возможны у пациентов, страдающих алкоголизмом, и у получающих фенобарбитал или фенитоин в связи с повышенным метаболизмом дексаметазона, вызванного повышением деградации микросом в печени
B. двухдневный тест с небольшой дозой (используется в тех случаях, когда результаты ночного теста являются неубедительными): дают 0,5 мг дексаметазона РО каждые 6 ч ´ 2 д, начиная с 6.00 утра; суточный анализ мочи собирают до теста и на вторые сутки получения дексаметазона. В норме наблюдается подавление 17-гидроксикортикостероидов в моче ниже 4 мг/24 ч, в то время как у ≈95% пациентов с СК имеется ненормальная ответная реакция (бóльшие количества в моче)
2. другие тесты включают классический тест с подавлением небольшой дозой дексаметазона: требуется сбор мочи в течение 4 суток (используется нечасто)
- тесты для разграничения первичной болезни Кушинга (БК) (гипофизарная гиперсекреция АКТГ) от эктопической секреции АКТГ и опухолей надпочечников
1. определите уровень АКТГ в плазме: он должен быть пониженным при опухолях надпочечников
2. КТ живота: при опухоли надпочечника обычно удается обнаружить одностороннее объемное образование в области надпочечника; нормальные или увеличенные с обеих сторон надпочечники наблюдаются при АКТГ-зависимых состояниях
3. тест подавления большой дозой дексаметазона: NB : у почти 20% пациентов с С’ s Б не происходит подавления даже при использовании большой дозы дексаметазона; фенитоин также может влиять на подавление большой дозой дексаметазона
4. ночной тест: определите базовый утренний (8.00) уровень кортизола в плазме; затем дайте 8 мг дексаметазона РО в 11.00 и измерьте уровень кортизола на следующее утро в 8.00. В 95% случаев С’ s Б уровень кортизола в плазме будет понижен до 10 нг/мл. Нормальный базовый уровень ГР не позволяет дифференцировать здоровых людей от пациентов с дефицитом ГР. Более того, в связи с тем, что секреция ГР носит пульсирующий характер, у здоровых людей могут наблюдаться спорадические подъемы вплоть до 50 нг/мл. Поэтому этот тест широко не используется
А гипофиз у девочек-подростков может быть увеличен (средняя высота 8,2 ± 1,4 мм) в результате гормональной стимуляции у подростков
Является диагностическим методом выбора. Дает информацию о внедрении в кавернозный синус, о локализации и/или вовлечении параселлярной части ВСА. В 25-45% случаев БК МРТ может не показать опухоль.
Микроаденома: 75% имеют низкий сигнал в режиме Т1 и высокий сигнал в режиме Т2 (однако в 25% случаев сигналы могут быть любыми и, в частности, даже прямо противоположными выше указанным). КУ зависит от времени. Для обнаружения микроаденомы изображения должны быть получены ´ 5 мин после введения КВ. Вначале гадолиниум вызывает усиление сигнала нормальной гипофизарной ткани (в связи с отсутствием ГЭБ), а не опухоли. Через ≈30 мин такое же усиление сигнала наблюдается в опухоли.
В норме нейрогипофиз имеет высокий сигнал в режиме Т1 (возможно, в связи с наличием фосфолипидов). Отсутствие этого признака часто коррелирует с несахарным диабетом.
Отклонение ножки гипофиза может также указывать на наличие микроаденомы. Нормальная толщина ножки гипофиза примерно равна диаметру ОА. Утолщение ножки гипофиза не характерно для аденомы; в этом случае возможет следующий ДД: лимфома, лимфоцитарный гипофизит, гранулематоз, гипоталамическая глиома.
В принципе МРТ превосходит КТ. КТ может быть использована в тех случаях, когда противопоказана МРТ (напр., из-за наличия водителя ритма). При ее проведении необходимо получать прямые изображения во фронтальной плоскости. ЦАГ может быть использована для определения положения параселлярной части ВСА и исключения возможной аневризмы.
Отложение кальция в гипофизе обычно указывает на кровоизлияние или инфаркт в опухоли.
Усиление (с в/в КВ):
- нормальный гипофиз равномерно накапливает КВ (нет ГЭБ)
- макроаденомы накапливают больше КВ, чем нормальный гипофиз
- микроаденомы контрастируются меньше (иногда просто медленнее). Диагностические признаки:
A. на КТ должны быть затухающие изменения
B. 2 или более из следующих признаков:
1. локальная эрозия стенок турецкого седла
2. локальное выпячивание гипофиза вверх
3. смещение ножки (это ненадежный признак; возможно отклонение в противоположную сторону)
Используется иногда в случаях предполагаемого транссфеноидального доступа (напр., в дополнение к КТ) для уточнения локализации параселлярной части ВСА (внимание: эту информацию дает МРТ, но она кроме того позволяет оценить вовлечение кавернозного синуса, что позволяет избежать ЦАГ).