Аденома гипофиза ттг секретирующая гормонально активная опухоль

Клинический случай. ТТГ/ГР-секретирующая инвазивная макроаденома гипофиза: тиреотоксикоз при отсутствии клинических проявлений акромегалии

Тиреотропин (ТТГ)-секретирующие аденомы гипофиза встречаются редко, на их долю приходится 1% или менее от всех аденом гипофиза. Примерно одна треть ТТГ-секретирующих аденом гипофиза одновременно вырабатывает и другие гормоны, наиболее распространенными из них являются гормон роста (ГР) (16%), пролактин (11%) и гонадотропины (1%).
Среди ГР-продуцирующих аденом гипофиза, только 13% иммунопозитивны по ТТГ.
Плюригормональные (продуцирующие 2 гормона и более) опухоли гипофиза могут быть морфологически мономорфны (состоят из одного вида клеток, продуцирующих разные гормоны) или плюриморфны (состоят нескольких видов клеток, продуцирующих разные гормоны).
Плюригормональные опухоли гипофиза сопряжены с большим риском рецидива, по сравнению с теми опухолями, которые секретируют только один гормон.

Особенностью данного клинического случая является крайне редкое сочетание – наличие у пациента ТТГ/ГР-секретирующей аденомы гипофиза при отсутствии клинических признаков акромегалии

___________________________________________________________________________________

Пациентка 54 лет, во время планового осмотра офтальмолог диагностировал битемпоральную гемианопсию.

дискомфорт при чтении (при этом пациентка не отмечает периферической потери зрения)
избыточное оволосение
ощущение приливов жара
сердцебиение
обильное потоотделение
выбухания в надключичной области

Важно отметить: у пациентки не было зоба или офтальмопатии, а также классических симптомов акромегалии , таких как грубые черты лица или широкие пальцы.

Битемпоральная гемианопсия
При проведении МРТ в области турецкого седла обнаружена
- макроаденома гипофиза больших размеров (2,3 см)
- с прорастанием левого кавернозного синуса
- с супраселлярным сдавлением перекреста зрительных нервов, преимущественно слева от средней линии
По результатам гормонального анализа выявлены
- лабораторные признаки вторичного гипертиреоза
- повышение уровней ГР и ИФР-1 (табл.1)

Таблица 1. Результаты гормональных исследований, проведенных для диагностики гормональной активности опухоли гипофиза при поступлении

Гипофиз – это центральная эндокринная железа, которая влияет на рост, обмен веществ и репродуктивные функции в организме человека. Располагается в головном мозге в основании турецкого седла. Размеры гипофиза взрослого человека составляют примерно 9 х 7 х 4 мм, масса – около 0.5 гр. Гипофиз состоит из двух частей – передняя, аденогипофиз, и задняя, нейрогипофиз.

Функции передней части состоят в продукции гормонов, которые стимулируют деятельность щитовидной железы (тиреотропный гормон, ТТГ), яичников и семенников (фолликулостимулирующий гормон, ФСГ и лютеинизирующий гормон, ЛГ), надпочечников (адренокортикотропный гормон, АКТГ), а также регулируют рост организма (соматотропный гормон, СТГ) и лактацию (пролактин).

Функции нейрогипофиза сводятся к продукции антидиуретического гормона, регулирующего водно – солевой обмен в организме, и окситоцина, регулирующего процессы родов и лактации.

При неблагоприятных воздействиях железистая ткань может увеличиваться в объеме и продуцировать избыточное количество гормонов – развивается аденома. Аденома гипофиза – это доброкачественная опухоль, развивающаяся из клеток аденогипофиза.

микроаденома – менее 1 см
макроаденома – более 1 см
гигантские аденомы – более 10 см

не выходящая за пределы турецкого седла — интраселлярная
растущая к верхушке турецкого седла – эндосупраселлярная
растущая к низу – эндоинфраселлярная
прорастающая турецкое седло в бок – эндолатероселлярная аденома

гормонально неактивные опухоли (около 40%)
гормонально активные аденомы (60%)

По характеру продуцируемых гормонов:

соматотропинома
гонадотропинома (ФСГ или ЛГ)
тиреотропинома
пролактинома
кортикотропинома
смешанные аденомы гипофиза (продуцируют сразу несколько гормонов, встречаются в 15% случаев)

По статистике, аденомы гипофиза составляют 10 – 15% всех опухолей головного мозга. Аденома встречается в возрасте 25 – 50 лет, с одинаковой частотой у мужчин и женщин. Редко заболевание может развиваться у детей – 2-6% всех пациентов с аденомой составляют дети и подростки.

Нейроинфекции:
- - менингит, энцефалит
  - туберкулез с поражением центральной нервной системы
  - бруцеллез
  - полиомиелит
  - сифилис
Негативные влияния на плод во время беременности (токсические и лекарственные препараты, ионизирующее излучение)
Черепно – мозговые травмы, внутричерепные кровоизлияния.
Наследственность. У пациентов с синдромом множественного эндокринного аденоматоза, передающегося по наследству, при котором встречаются опухоли других желёз, заболеваемость аденомой гипофиза выше, чем у других людей.
Длительно протекающие аутоиммунные или воспалительные поражения щитовидной железы со снижением ее функции (гипотиреоз)
Гипогонадизм – врожденное недоразвитие яичников и яичек, или приобретенное поражение половых желёз вследствие радиоактивного излучения, аутоиммунных процессов и т.д.
Длительное применение комбинированных оральных контрацептивов, по последним данным, может приводить к развитию аденомы, так как эти препараты на протяжении многих менструальных циклов подавляют овуляцию, соответствующие гормоны яичниками не вырабатываются, и гипофизу приходится продуцировать большее количество ФСГ и ЛГ, то есть может развиться гонадотропинома.

Признаки, которыми может проявляться аденома, различаются в зависимости от вида опухоли.

Гормонально активная микроаденома проявляется эндокринными нарушениями, а неактивная может существовать несколько лет, пока не достигнет значительных размеров или не будет случайно выявлена при обследовании по поводу других заболеваний. У 12% людей существуют бессимптомные микроаденомы.

Макроаденома проявляется не только эндокринными, но еще и неврологическими нарушениями, вызванными сдавлением окружающих нервов и тканей.

Самая частая опухоль гипофиза, встречается в 30 -40% случаев всех аденом. Как правило, размеры пролактиномы не превышают 2 – 3 мм. У женщин встречается чаще, чем у мужчин. Проявляется такими признаками, как:

нарушения менструального цикла у женщин – нерегулярные циклы, удлинение цикла более 40 дней, ановуляторные циклы, отсутствие менструаций
галакторея – постоянное или периодическое выделение грудного молока (молозива) из молочных желез, не связанное с послеродовым периодом
невозможность забеременеть в связи с отсутствием овуляции
у мужчин пролактинома проявляется снижением потенции, увеличением молочных желез, нарушениями эрекции, нарушением образования сперматозоидов, приводящим к бесплодию.

Составляет 20 – 25% от общего числа аденом гипофиза. У детей по частоте встречаемости занимает третье место после пролактиномы и кортикотропиномы. Характеризуется повышенным уровнем гормона роста в крови. Признаки соматотропиномы:

у детей проявляется симптомами гигантизма. Ребенок быстро прибавляет в весе и росте, что обусловлено равномерным ростом костей в длину и ширину, а также ростом хрящей и мягких тканей. Как правило, гигантизм начинается в препубертатном периоде, за некоторое время до начала полового созревания и может прогрессировать вплоть до окончания формирования скелета (примерно до 25 лет). Гигантизмом считается увеличение роста взрослого человека более 2 – 2.05 м.
если соматотропинома возникла во взрослом возрасте, она проявляется симптомами акромегалии – увеличение кистей, стоп, ушей, носа, языка, изменение и огрубение черт лица, появление повышенного оволосения, бороды и усов у женщин, нарушения менструального цикла. Увеличение внутренних органов приводит к нарушению их функций.

Встречается в 7 — 10% случаев аденомы гипофиза. Характеризуется избыточной продукцией гормонов коры надпочечников (глюкокортикоиды), это называется болезнью Иценко – Кушинга.

«кушингоидный» тип ожирения – происходит перераспределение жировой прослойки и отложение жира в районе плечевого пояса, на шее, в надключичных зонах. Лицо приобретает «лунообразную», круглую форму. Конечности становятся более худыми в связи с атрофическими процессами в подкожной клетчатке и мышцах.
кожные нарушения – растяжки розово – фиолетового цвета (стрии) на коже живота, груди, бедер; усиленная пигментация кожи локтей, коленей, подмышек; повышенная сухость и шелушение кожи лица
артериальная гипертония
у женщин могут быть нарушения менструального цикла и гирсутизм – повышенное оволосение кожи, рост бороды и усов
у мужчин часто наблюдается снижение потенции

Редко встречается среди аденом гипофиза. Проявляется нарушениями менструального цикла, чаще отсутствием менструаций, снижением детородной функции у мужчин и женщин, на фоне уменьшенных или отсутствующих наружных и внутренних половых органов.

Также встречается очень редко, всего в 2 – 3% аденом гипофиза. Проявления ее зависят от того, первична эта опухоль или вторична.

для первичной тиретропиномы характерны явления гипертиреоза – похудание, дрожание конечностей и всего тела, пучеглазие, плохой сон, повышенный аппетит, усиленное потоотделение, высокое артериальное давление, тахикардия.
для вторичной тиреотропиномы, то есть возникшей из – за длительно существующей сниженной функции щитовидной железы, характерны явления гипотиреоза – отеки на лице, замедленная речь, увеличение массы тела, запоры, брадикардия, сухая, шелушащаяся кожа, хриплый голос, депрессия.

нарушения зрения – двоение в глазах, косоглазие, снижение остроты зрения на одном или обоих глазах, ограничение полей зрения. Значительные размеры аденомы могут привести к полной атрофии зрительного нерва и к слепоте
головная боль, не сопровождающаяся тошнотой, не изменяющаяся при смене положения тела, часто не купирующаяся приемом обезболивающих препаратов
заложенность носа, обусловленная прорастанием в дно турецкого седла

Возможно развитие недостаточности гипофиза, вызванное сдавлением нормальной гипофизарной ткани. Симптомы:

гипотиреоз
недостаточность надпочечников – повышенная утомляемость, сниженное артериальное давление, обмороки, раздражительность, мышечно – суставные боли, нарушение обмена электролитов (натрия и калия), низкий уровень глюкозы в крови
снижение уровня половых гормонов (эстрогены у женщин и тестостерон у мужчин) – бесплодие, снижение либидо и импотенция, снижение оволосения у мужчин на лице
у детей недостаток гормона роста приводит к замедленному росту и развитию

Эти симптомы аденомы гипофиза обусловлены изменением гормонального фона в организме. Могут наблюдаться раздражительность, эмоциональная неустойчивость, плаксивость, депрессия, агрессивность, апатия.

При подозрении на аденому гипофиза показаны консультации эндокринолога, невролога, нейрохирурга и окулиста. Назначаются следующие методы диагностики:

уровень пролактина в крови, норма составляет менее 20 нг/мл для женщин и менее 15 нг/мл для мужчин
проба с тиролиберином – в норме после внутривенного введения тиролиберина происходит увеличение продукции пролактина уже через 30 минут не менее, чем в два раза. Низкий уровень пролактина после тиролиберина может свидетельствовать в пользу пролактиномы гипофиза
уровень соматотропного гормона (СТГ) в крови, норма для детей от года до 18 лет – 2 – 20 мМЕ/л, для мужчин 0 – 4 мкг/л, для женщин – 0 -18 мкг/л.
адренокортикотропный гормон (АКТГ) в плазме крови, норма утром в 8.00 часов – менее 22 пмоль/л, вечером в 22.00 менее 6 пмоль/л, кортизол в плазме крови утром 200 – 700 нмоль/л, вечером 55 – 250 нмоль/л.
суточный ритм кортизола в крови
исследование суточной мочи на уровень кортизола, норма — 138 – 524 нмоль/сутки.
исследование электролитов в крови – натрий, калий, кальций, фосфор и др.
дексаметазоновый тест – исследование уровня кортизола в крови и моче после приема больших или малых доз дексаметазона
уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в крови, норма у женщин – на 7 – 9 день менструального цикла 3.5 – 13.0 МЕ/л, на 12 – 14 день – 4.7 – 22.0 МЕ/л, на 22 – 24 день – 1.7 — 7.7 МЕ/л. У мужчин ФСГ в норме – 1.5 – 12.0 МЕ/л.
уровень лютеинизирующего гормона (ЛГ) в крови, норма – на 7 – 9 день цикла 2 – 14 МЕ/л, на 12 – 14 день — 24 – 150 МЕ/л, на 22 – 24 день — 2 – 17 МЕ/л. У мужчин – 0.5 – 10 МЕ/л.
тестостерон сыворотки крови у мужчин, норма общей фракции – 12 – 33 нмоль/л.
уровень тиретропного гормона (ТТГ), и гормонов щитовидной железы (Т3, Т;) в крови, норма – ТТГ – 0.4 – 4.0 мМЕ/мл, Т3 – 2.63 – 5.70 пмоль/л, Т4 – 9.0 – 19.1 пмоль/л.
приведенные нормы могут незначительно отличаться в лабораториях разных лечебных учреждений

Выбор метода лечения для каждого пациента определяется индивидуально, в зависимости от гормональной активности опухоли, клинических проявлений и размера аденомы.

При пролактиноме с уровнем пролактина в крови более 500 нг/мл применяется медикаментозная терапия, а при уровне пролактина менее 500 нг/мл, или более 500 нг/мл, но с отсутствием эффекта от медикаментов – показано оперативное лечение.

При соматотропиномах, кортикотропиномах, гонадотропиномах, гормонально неактивных макроаденомах показано оперативное лечение в сочетании с лучевой терапией. Исключение составляют соматотропиномы с бессимптомным типом течения – они могут лечиться без операции.

Назначаются такие группы препаратов:

антагонисты гормонов гипоталамуса и гипофиза – сандостатин (октреотид), ланреотид
препараты, блокирующие образование гормонов надпочечников (кетоконазол, цитадрен и др)
агонисты дофамина – каберголин (достинекс), бромокриптин

Медикаментозное лечение приводит к регрессу опухоли в 56% случаев, к стабилизации гормонального фона – в 31%.

Существует два способа оперативного удаления аденомы^

транссфеноидальный — через носовую полость
транскраниальный — с трепанацией черепа

В последние годы при наличии микроаденом или макроаденом, не оказывающих значимого влияния на окружающие ткани, выполняется транссфеноидальное удаление аденомы. При гигантских аденомах (более 10 см в диаметре) показано транскраниальное удаление.

Транссфеноидальное удаление аденомы гипофиза возможно, если опухоль находится только в турецком седле или выходит за его пределы не более, чем на 20 мм. Осуществляется после консультации нейрохирурга в стационаре. Под общим наркозом пациенту осуществляется введение эндоскопической аппаратуры (оптоволоконный эндоскоп) через правый носовой ход до передней черепной ямки. Далее надрезается стенка клиновидной кости, освобождая доступ к области турецкого седла. Аденома гипофиза иссекается и удаляется.

Все манипуляции проводятся под контролем эндоскопа, а увеличенное изображение выводится на монитор, позволяя расширить обзор операционного поля. Продолжительность операции составляет 2 – 3 часа. На первые сутки после операции пациент может активизироваться, а на четвертые сутки может быть выписан из стационара при отсутствии осложнений. Полное излечение аденомы при этой операции достигается почти в 95% случаев.

Транскраниальная (открытая) операция проводится в тяжелых случаях путем трепанации черепа под общим наркозом. Из–за высокой травматичности этой операции и высокого риска осложнений современные нейрохирурги стараются прибегать к ней лишь при невозможности проведении эндоскопического удаления аденомы, например, при выраженном прорастании опухоли в ткани головного мозга.

Применяется при микроаденомах с низким уровнем активности. Может назначаться в сочетании с медикаментозным лечением. В последнее время распространен метод стереотаксической радиохирургии аденомы с применением Кибер — Ножа – осуществляется подача радиоактивного пучка непосредственно на ткань опухоли. Также продолжает оставаться актуальной гамма – терапия – излучение из источника вне тела.

Риск развития осложнений в послеоперационном периоде различается в зависимости от хирургической техники:

при транссфеноидальном доступе осложнения развиваются в 13%, а операционная летальность составляет 3%
при транскраниальном доступе – 27.9% и 7% соответственно.

Из осложнений могут развиться:

рецидив опухоли – развивается в 15 – 16%
дисфункция коры надпочечников
потеря зрения
дисфункция щитовидной железы
гипопитуитаризм – частичная или полная недостаточность гипофиза
нарушения речи, памяти, внимания
инфекционное воспаление
кровотечение из сосудов гипофиза после операции

Профилактикой осложнений после операции является медикаментозная коррекция гормонального фона в организме по результатам обследования.

В случае отсутствия медикаментозного или хирургического лечения значительные размеры опухоли могут привести к грубым нарушениям зрения и слепоте, что у каждого третьего пациента чревато инвалидизацией. Возможно кровоизлияние в ткани гипофиза с развитием его апоплексии и острой потери зрения.

В подавляющем большинстве случаев аденома гипофиза без лечения приводит к мужскому и женскому бесплодию.

Прогноз при своевременной диагностике и лечении благоприятный – излечение после операции наступает в 95%, при проведении медикаментозного сопровождения до, во время и после операции регресс симптомов и гормональных нарушений наблюдается в 94% случаев. При сочетании препаратов и операции с лучевой терапией отсутствие рецидивирования опухоли в первый год после начала лечения составляет 80%, а в первые пять лет – 69%.

Прогноз по восстановлению зрения благоприятный в случае, если аденома не больших размеров и существовала у пациента до начала лечения менее года.

Экспертиза трудоспособности проводится клинико – экспертной комиссией после выписки из стационара. Пациенту может быть присвоена инвалидность III, II, или I группы при эндокринно – обменных, трофических, офтальмо – неврологических нарушениях, а также при выраженных нарушениях функций и неспособности выполнять работу, например, при акромегалии, потере зрения, недостаточности коры надпочечников, нарушениях углеводного обмена и т.д.

Временная нетрудоспособность (больничный лист) для работающих пациентов определяется сроком на 2 – 3 месяца при первичном обследовании в стационаре, 1.5 – 2 месяца при лучевой терапии, 2 – 3 месяца при операции по поводу удаления аденомы гипофиза. Далее при сомнительном трудовом прогнозе – направление на МСЭ.

Опухоли гипофиза, на долю которых приходится до 15% всех внутричерепных опухолей, классифицируют по размеру и функции.

Опухоли гипофиза размером менее 10 мм называют микроаденомами, а более 10 мм — макроаденомами. Около 30 % опухолей гипофиза не вызывают классических гиперсекреторных синдромов, а потому называются нефункционирующими аденомами гипофиза. Около 60% аденом гипофиза являются гормонально активными. По частоте они располагаются так: пролактинома, аденома секретирующая гормон роста, АКТГ-секретирующая аденома, ТТГ-секретирующая аденома.

Пролактинома

Пролактиномы или пролактинсекретирующие аденомы составляют около 60% всех гормонально активных опухолей гипофиза. Концентрация секретируемых гормонов хорошо коррелирует с размером пролактином. Макроаденомы приводят к высокому уровню пролактина, тогда как при микроаденомах концентрация пролактина значительно меньше. Большую часть макроаденом выявляют у мужчин (60%), тогда как подавляющее большинство микроаденом (90%) встречается у женщин.

Проявление мелких пролактином может сводиться лишь к гипогонадизму, тогда как большие пролактиномы вызывают гипогонадизм, головные боли, нарушение зрения и утрату некоторых других гормональных функций. Гипогонадизм, связанный с гиперпролактинемией, обусловлен подавлением гонадотропин-рилизинг гормона высокой концентрацией пролактина.

Проявления гиперпролактинемии у женщин (аменорея, галакторея и бесплодие) способствуют более ранней диагностике. Хотя у большинства мужчин с макроаденомами отмечается нарушение половой функции, в том числе импотенция, потеря влечения и бесплодие, на долю этих нарушений приходится лишь 15% всех выявляемых у мужчин симптомов. Для подтверждения предположения, что рост пролактином у мужчин происходит интенсивнее, чем у женщин, необходимы дополнительные исследования.

Лабораторные и другие исследования

При пролактиноме концентрация пролактина обычно превышает 100 нг/мл. Гиперпролактинемия может возникать при гипотиреозе, почечной недостаточности, приеме антидофаминергических препаратов или при беременности, следовательно, все из этих причин необходимо исключить в процессе обследования. Если уровень пролактина повышен в отсутствие известных физиологических, патологических или фармакологических влияний, пациентам показана МРТ области турецкого седла и исследование полей зрения. Характерное нарушение зрения при опухолях гипофиза — двусторонняя гемианопсия.

Предпочтительный вариант лечения при пролактиномах — терапия агонистами дофамина (бромокриптин или каберголин).

Опухоли гипофиза, секретирующие гормон роста

Примерно 20% гормонально активных опухолей гипофиза секретируют гормон роста, причем 75% из них макроаденомы.

Гиперсекреция гормона роста у взрослых приводит к акромегалии — коварному и прогрессивно истощаещему пациента заболеванию, для которого характерны избыточный рост дистальных отделов конечностей и мягких тканей, генерализованная висцеромегалия, артропатия, туннельный синдром, хронический болевой синдром и обезображивание. Вторично, по мере роста опухоли, проявляются головные боли, нарушение полей зрения и недостаточность функции гипофиза.

Характерные для акромегалии грубые изменения развиваются медленно, поэтому диагноз часто ставят с опозданием. При подозрении на акромегалию необходимо тщательно собрать анамнез, уделяя внимание увеличению дистальных участков конечностей, размера обуви и головного убора. Определенную помощь может оказать сравнение фотографий за предыдущие годы.

При физическом исследовании выявляют такие классические признаки, как выступающие лобные бугры, широкие промежутки между зубами, прогения, гипертония, кардиомегалия, туннельный синдром, мягкие бородавки, гипертрихоз и увеличенная толщина пяточной кости. Рукопожатие у таких пациентов обычно теплое и вялое. Нередко выявляют нарушение полей зрения, поскольку на момент диагностики большая часть опухолей, секретирующих гормон роста, являются макроаденомами.

У пациентов с акромегалией повышен риск заболеваний сердца, гипертонии, синдрома ночного апноэ и полипоза толстой кишки. Выявление кожных изменений, по-видимому, коррелирует с повышенной частотой полипов толстой кишки и, вероятно, с повышенным риском рака толстой кишки.

Прекрасным скрининговым методом диагностики опухоли гипофиза служит определение концентрации инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР1), поскольку уровень этого фактора у пациентов с акромегалией обычно повышен. Большое значение также имеет определение концентрации гормона роста после приема внутрь 100 г глюкозы. У пациентов с акромегалией после глюкозной нагрузки концентрация гормона роста часто превышает 10 мкг/л, тогда как в норме показатель не превышает 2 мкг/л.

Лучевые методы исследования

Если данные лабораторных исследований наводят на мысль о повышенной секреции гормона роста, необходимо произвести магнитно-резонансную томографию гипофиза. В большинстве случаев при этом выявляется макроаденома.

Приоритетным вариантом лечения пациентов с микро- и макроаденомами, секретирующими гормон роста, считается транссфеноидальная аденомэктомия. После операции концентрация гормона роста нормализуется за несколько часов, а инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР1) в течение 1 нед. Примерно у 15% пациентов перенесших операцию развивается недостаточность функции гипофиза. Частота излечения при микро- и макроаденомах в результате транссфеноидальной операции составляет 90% и 50% соответственно. При безуспешности оперативного лечения часто требуется проведение лучевой терапии. Через несколько лет после лечения акромегалия развивается повторно у 5-10% пациентов.

Иногда пациентам с инвазивными макроаденомами перед операцией назначают аналоги соматостатина. Эти препараты могут применяться также для непосредственного уменьшения симптоматики у пациентов ожидающих, оперативного лечения или при рецидиве заболевания.

Опухоли гипофиза, секретирующие адренокортикотропный гормон

Избыточная секреция АКТГ кортикотропными клетками передней доли гипофиза приводит к развитию болезни Кушинга. АКТГ-секретирующие аденомы, выявляемые у пациентов с этим заболеванием, составляют до 15% всех опухолей гипофиза. Более чем 90% АКТГ-секретирующих аденом являются микроаденомами.

Клинические проявления у пациентов с болезнью Кушинга такие же, как при синдроме Кушинга и первые этапы диагностики при этих заболеваниях одинаковы.

Малая дексаметазоновая проба применяется в качестве скрининговой. Если концентрация кортизола в результате пробы не снижается и если определяется повышенный уровень свободного кортизола в суточной пробе мочи, то следующий шаг диагностики — определение концентрации адренокортикотропного гормона. Пониженная концентрация адренокортикотропного гормона соответствует АКТГ-независимому синдрому Кушинга. Нормальная или повышенная концентрация АКТГ наводит на мысль об АКТГ-зависимом поражении гипофиза (болезнь Кушинга). В таком случае для диагностики применяется большая дексаметазоновая проба. У пациентов с опухолями гипофиза сохраняется отрицательная обратная связь, но при более высокой дозе. Поэтому при проведении большой дексаметазоновой пробы отмечается подавление продукции адренокортикотропного гормона опухолью гипофиза и снижение концентрации кортизола до менее чем 50% от исходной.

Метод выбора при лечении пациентов с АКТГ-секретирующими опухолями гипофиза — транссфеноидальная аденомэктомия. После операции возникает преходящая недостаточность надпочечников, как правило, требующая заместительной терапии глюкокортикоидами в течение года.

У пациентов с микроаденомами частота излечения после оперативного вмешательства варьирует от 75% до 90%. У пациентов с макроаденомами хирургическое вмешательство оказывается неэффективным с большей частотой. При неэффективности первой операции, повторное вмешательство приводит к выздоровлению в 75% случаев. Смертность при этих операциях не превышает 1%, а выполнение аденомэктомии опытным хирургом сопровождается малой частотой осложнений.

Опухоли гипофиза, секретирующие тиреотропный гормон

ТТГ-секретирующие аденомы встречаются чрезвычайно редко (на их долю приходится менее 1% опухолей гипофиза). В большинстве случаев ТТГ-секретирующие опухоли являются макроаденомами.

Клиническое проявление ТТГ-секретирующих опухолей — гипертиреоз, а потому выявляются классические признаки тиреотоксикоза: тахикардия, частый пульс, диффузный зоб, дрожь, гиперрефлексия, теплая и влажная кожа. В отличие от болезни Грейвса, у пациентов с ТТГ-секретирующими опухолями гипофиза не выявляется офтальмопатия или претибиальная микседема.

При ТТГ-секретирующих опухолях гипофиза не определяется тиреоидстимулирующий иммуноглобулин (ТСИ). Хотя существуют методы определения тиреотропного гормона, его концентрация обычно не превышает 10 мкЕд/мл. По-видимому, тиреотропный гормон характеризуется повышенной биологической активностью.

Как у пациентов с резистентностью гипофиза к тиреоидным гормонам, при ТТГ-секретирующих аденомах отмечается определяемая концентрация тиреотропного гормона, несмотря на повышенную концентрацию тиреоидных гормонов. Для дифференциальной диагностики этих двух состояний можно определить концентрацию a-субъединицы. У пациентов с макроаденомами эта концентрация часто значительно повышена. Однако при анализе концентрации a-субъединиц важно учитывать гипофизарно-гонадную регуляцию, а также помнить, что одинаковую a-субъединицу несут фолликулостимулирующий, лютеинизирующий, тиреотропный гормон и человеческий хорионический гонадотропин. У женщин в постменопаузе повышенная концентрация a-субъединицы обусловлена повышенным уровнем фолликулостимулирующего гормона.

Лучевые методы исследования

При МРТ выявляется аденома гипофиза (обычно макроаденома).

Предпочтительным вариантом лечения считается оперативное удаление опухоли гипофиза, хотя излечение при этом достигается лишь примерно в 50% случаев. Поскольку многие из таких опухолей имеют крупные размеры и характеризуются локальной инвазией, полное иссечение может оказаться опасным и неприемлемым. Сочетание хирургического лечения с лучевой терапией приводит к излечению более чем 90% пациентов. Кроме того, установлена эффективность адъювантной терапии октреотидом, аналогом соматостатина, для снижения концентраций тиреотропного гормона и тироксина.

Нефункционирующие аденомы составляют около 30% всех аденом гипофиза. Большинство из них имеет гонадотропное происхождение и секретирует неизмененные гонадотропины и их α- и β-субъединицы. Неизмененные гонадотропины секретируются в неактивной форме, а α- и β-субъединицы секретируются несогласованно.

Поскольку нефункционирующие аденомы не вызывают гиперсекреторных синдромов, то их часто не выявляют до тех пор, пока не проявятся симптомы, обусловленные значительным размером опухолей. Двумя самыми частыми жалобами, которые предъявляют пациенты, являются головная боль и нарушение зрения. Примерно у 60% пациентов с нефункционирующими аденомами гипофиза отмечаются дефекты полей зрения, которые указывают на сдавление перекреста зрительных нервов. У этих пациентов отмечаются признаки недостаточности функции гипофиза, обусловленные сдавлением или деструкцией нормальной ткани гипофиза. Первым из гормонов передней доли гипофиза при сдавлении и деструкции утрачивается гормон роста. Следующими утрачиваются гонадотропины, тиреотропный гормон и адренокортикотропный гормон (в указанном порядке). В исследовании, включающем 26 пациентов с признаками нефункционирующих аденом, почти у всех пациентов отмечается дефицит гормона роста, у 96% — центральный гипогонадизм, у 81% — вторичный гипотиреоз и у 62% — надпочечниковая недостаточность.

Лабораторные и лучевые методы исследования

Наличие образования гипофиза по данным МРТ, повышенная концентрация неизмененного фолликулостимулирующего гормона или его a-субъединицы свидетельствуют о нефункционирующей аденоме гипофиза. Очевидно, что у женщин в постменопаузе или пациентов с первичной гонадной недостаточностью эти данные недостоверны. Аденома при этом должна быть достаточно большой, чтобы влиять на секрецию тиреотропного и адренокортикотропного гормона.

При бессимптомном течении новообразования размером менее 10 мм (микроаденомы) оперативное лечение опухоли гипофиза не рекомендуется, а рекомендуется наблюдение и повторное лучевое исследование для установления роста образования.

У пациентов с опухолями гипофиза размером 10 мм и более единственным эффективным методом уменьшения размера образования, уменьшения симптоматики, обусловленной объемным образованием и подавления секреции a-субъединицы служит транссфеноидальная операция. После вмешательства зрение восстанавливается у 70% пациентов, отмечавших до операции нарушение полей зрения, а также уменьшаются симптомы недостаточности функции гипофиза. По данным одного исследования, у 60% женщин в пременопаузе и у 32% мужчин отмечено восстановление функции половых желез, у 57% — восстановление функции щитовидной железы, у 38% — восстановление функции надпочечников.

Сколько живут с опухолью гипофиза? Рекомендуется проводить тщательное наблюдение после операции при опухоли гипофиза, поскольку примерно у 15% пациентов возникает рецидив опухоли в течение 5 или 6 лет после вмешательства. После операции в течении 5 лет рекомендуется ежегодно выполнять МРТ, а после этого — каждые два года.

Краниофарингиомы

На долю краниофарингиом, развивающихся из остатков кармана Ратке, приходится от 3 до 5% всех внутричерепных новообразований. Большая часть краниофарингиом располагается выше турецкого седла, хотя в 15% наблюдений опухоль располагается в пределах турецкого седла. Заболевание поражает преимущественно детей, хотя для него характерно бимодальное распределение — первый пик приходится на возраст от 5 до 10 лет, а второй (меньший) на 50-60 лет. Чаще опухоли содержат кальций, имеют кистозную или частично кистозную структуру и выстланы плоским эпителием.

У детей при первичном обращении часто выявляются признаки повышенного внутричерепного давления — головная боль, рвота и отек зрительного нерва, как следствие гидроцефалии. Примерно у 60% отмечаются нарушение полей зрения. Из проявлений недостаточности гипофиза отмечаются низкий рост (от 10 до 20% пациентов), задержка полового развития (у 20%) и несахарный диабет.

Примерно 80% взрослых пациентов предъявляют жалобы на нарушение зрения и часто еще у 10% отмечаются нарушения полей зрения при исследовании. Часто сообщается о головных болях и изменениях личности с частотой 40 и 25% соответственно. Выявляются и признаки недостаточности функции гипофиза, в том числе гипогонадизм (у 35%), гиперпролактинемия (у 30%) и несахарный диабет (у 15%). В редких случаях в результате излияния содержимого кисты в спинномозговую жидкость возникает асептический менингит.

Лучевые и другие методы исследования

При рентгенографии черепа или компьютерной томографии обычно выявляют зернистую или криволинейную кальцификацию. Необходимо выполнить полное обследование гипоталамо-гипофизарной системы, поскольку часто развивается низкая активность одного или нескольких гормонов. Необходимо определить концентрацию в крови фолликулостимулирующего, лютеинизирующего гормонов тестостерона, этрадиола, тиреотропного гормона, свободного Т4, кортизола и пролактина. Следует рассмотреть вопрос о выполнении пробы на толерантность к инсулину.

Читайте также: Отвар трав при аденоме

Полное удаление опухоли гипофиза не всегда возможно, а его выполнение иногда приводит к тяжелым функциональным расстройствам. Часто применяется менее радикальный подход, при котором после резекции проводят лучевую терапию. Риск лучевого поражения гипоталамуса, гипофиза и зрительных нервов при традиционной фракционной лучевой терапии опухоли гипофиза (общая доза 4500 рад) относительно невысок. Частота зрительных нарушений составляет от 1 до 1,5%. Часто, вне зависимости от применяемого метода лечения, отмечается умеренное снижение ловкости рук. Умственные способности в группах пациентов после хирургического и лучевого лечения остаются в норме.

По материалам клинических рекомендаций Европейской тиреоидной ассоциации по диагностике и лечению ТТГ-продуцирующих опухолей гипофиза Текст научной статьи по специальности «Медицина и здравоохранение»

Аннотация научной статьи по медицине и здравоохранению, автор научной работы — Фадеев Валентин Викторович

Тиреотоксикоз в большинстве случаев обусловлен аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы или многоузловым токсическим зобом; крайне редко его причиной являются ТТГ-секретирующие аденомы гипофиза (ТТГ-омы). Эти опухоли характеризуются высоким уровнем циркулирующих тиреоидных гормонов в сочетании с отсутствием подавления или повышенным уровнем ТТГ . Неправильная диагностика ТТГ-ом зачастую является причиной неоправданных тиреоидэктомий или проведения терапии радиоактивным йодом, что в свою очередь сопровождается существенным увеличением размера опухоли гипофиза. Диагноз может быть подтвержден при помощи определения уровня ТТГ на фоне супрессивной терапии L-Т3 или в тесте с тиреолиберином. Эти тесты в комбинации с МРТ гипофиза и генетическим исследованием лежат в основе дифференциальной диагностики ТТГ-ом и синдромов резистентности к тиреоидным гормонам . Методом выбора в лечении ТТГ-ом является хирургическая транссфеноидальная аденомэктомия. При невозможности проведения или неэффективности оперативного лечения эффективным методом нормализации продукции ТТГ в 90% случаев является назначение аналогов соматостатина .

Review of European Thyroid Association guidelines for the diagnosis and treatment of thyrotropin-secreting pituitary tumours

Hyperthyroidism is mainly due to autoimmune thyroid disorders or toxic goiter, and very rarely to the presence of thyrotropin (TSH)-secreting pituitary adenomas (TSHomas). These tumours are characterized by high levels of circulating free thyroid hormones (FT4 and FT3) in the presence of nonsuppressed serum TSH concentrations. Failure to correctly diagnose TSHomas may result in inappropriate thyroid ablation, which results in a significant increase of pituitary tumor mass. The diagnosis is mainly achieved by measuring TSH after T3 suppression and TRH stimulation tests. These dynamic tests, together with pituitary imaging and genetic testing are useful in distinguishing TSHomas from the syndromes of resistance to thyroid hormone action. The treatment of choice is surgery. In cases of surgical failure, somatostatin analogues have been found to be effective in normalizing TSH secretion in more than 90% of patients.

Текст научной работы на тему «По материалам клинических рекомендаций Европейской тиреоидной ассоциации по диагностике и лечению ТТГ-продуцирующих опухолей гипофиза»

По материалам клинических рекомендаций

Европейской тиреоидной ассоциации по диагностике и лечению ТТГ-продуцирующих опухолей гипофиза Фадеев В.В.

ФГАОУВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России, Москва, Россия

Тиреотоксикоз в большинстве случаев обусловлен аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы или многоузловым токсическим зобом; крайне редко его причиной являются ТТГ-секретирующие аденомы гипофиза (ТТГ-омы). Эти опухоли характеризуются высоким уровнем циркулирующих тиреоидных гормонов в сочетании с отсутствием подавления или повышенным уровнем ТТГ. Неправильная диагностика ТТГ-ом зачастую является причиной неоправданных тиреоидэктомий или проведения терапии радиоактивным йодом, что в свою очередь сопровождается существенным увеличением размера опухоли гипофиза. Диагноз может быть подтвержден при помощи определения уровня ТТГ на фоне супрессивной терапии Ь-Т3 или в тесте с тиреолиберином. Эти тесты в комбинации с МРТ гипофиза и генетическим исследованием лежат в основе дифференциальной диагностики ТТГ-ом и синдромов резистентности к тиреоид-ным гормонам. Методом выбора в лечении ТТГ-ом является хирургическая транссфеноидальная аденомэктомия. При невозможности проведения или неэффективности оперативного лечения эффективным методом нормализации продукции ТТГ в 90% случаев является назначение аналогов соматостатина.

Ключевые слова: тиреотропин-секретирующая аденома гипофиза, центральный гипертиреоз, ТТГ, резистентность к тиреоидным гормонам, транссфеноидальная хирургия, аналоги соматостатина.

Review of European Thyroid Association guidelines

for the diagnosis and treatment of thyrotropin-secreting pituitary tumours

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow, Russia

Key words: thyrotropin-secreting pituitary adenoma, central hyperthyroidism, thyrotropin, resistance to thyroid hormones, transsphenoidal surgery, somatostatin analogues.

Представленные в этой статье рекомендации ЕТА [1] обсуждают достаточно редкую патологию, что не делает их от этого менее ценными. Во-первых, это единственные рекомендации, посвященные ТТГ-продуцирующим аденомам гипофиза, во-вторых, практикующие врачи плохо осведомлены об этой проблеме. В этой связи данную статью хотелось бы представить в более расширенном виде, чем публиковавшиеся ранее рекомендации по гипотиреозу или тиреотоксикозу, которые кардинальным образом не отличаются от своих многочисленных аналогов.

Термин «синдром неадекватной продукции ТТГ» исходно [2] использовался для обозначения двух вариантов центрального гипертиреоза: тирео-тропин-секретирующей аденомы гипофиза (тирео-тропинома, ТТГ-ома) и резистентности к тиреоидным гормонам (РТГ) [3]. Оба варианта характеризуются высокими уровнями Т4 и Т3 при наличии определяемой концентрации ТТГ, а также клинической картиной, сходной с первичным гипертиреозом (болезнь Грейвса (БГ), токсический зоб и др.), при

которой уровень ТТГ подавлен. У пациентов с ТТГ-омой, как правило, клинически определяется тиреотоксикоз, тогда как при так называемой генерализованной форме РТГ в большинстве случаев симптомы и проявления тиреотоксикоза отсутствуют. У небольшой части пациентов с РТГ тем не менее могут наблюдаться его отдельные проявления, такие как снижение веса, тремор, тахикардия, тревожность, бессонница. В этих случаях речь идет о преимущественно центральной или гипофизарной РТГ [4].

Первый случай центрального тиреотоксикоза вследствие ТТГ-продуцирующей аденомы гипофиза был описан в 1960 г. [5]. В дальнейшем внедрение в рутинную практику прямого определения уровня ТТГ и тиреоидных гормонов привело к тому, что было описано достаточно много пациентов с одновременным повышением уровня как ТТГ, так и свободных тиреоидных гормонов. Тем не менее диагностика и лечение центрального гипертиреоза до сих пор представляют определенные сложности. Неправильная дифференциальная диагностика тирео-тропином и РТГ может привести к небезопасным осложнениям, таким как удаление щитовидной железы (ЩЖ), или необоснованным нейрохирургическим вмешательствам.

Начиная с 1960 г. в литературе описано более 450 случаев ТТГ-ом. Их распространенность, вероятно, составляет 1 случай на миллион. На ТТГ-омы приходится около 0,5—3% всех аденом гипофиза [4, 6], хотя эта цифра, видимо, занижена в свете недавно опубликованных данных о распространенности аденом гипофиза [7—9]. Кроме того, следует заметить, что число описаний ТТГ-ом в последние несколько десятилетий значительно возросло, что можно связать с широким внедрением в практику высокочувствительных методов определения уровня ТТГ (дифференцируют супрессированные и нормальные концентрации гормона) и большей осведомленностью врачей о проблеме. В большинстве случаев диагноз устанавливается в возрасте 50—60 лет, с одинаковой частотой у мужчин и женщин [3]. Семейные случаи ТТГ-ом описаны в рамках синдрома множественных эндокринных неоплазий 1 типа (МЭН-1) [10], а также при семейных изолированных гипофизарных аденомах в сочетании с мутациями AIP (aryl hydrocarbon receptor-interacting protein) [11].

Молекулярные механизмы образования аденом из тиреотрофов до настоящего времени не известны. Тем не менее было показано, что ТТГ-омы имеют моноклональное происхождение [12], а это вероятно

может объясняться каким-то трансформирующим событием, способствующим усилению пролиферации тиреотропоцитов с развитием вторичных мутаций или альтераций, приводящих к прогрессии опухоли [13]. К настоящему времени в ТТГ-омах не были обнаружены типичные активирующие мутации или онкогены, характерные для других опухолей, такие как р53 и менина [14, 15]. Соматические мутации генов рецептора ТТГ или связанной с ним G-белка в ТТГ-омах выявлено также не было [15]. Рефрактерность происходящей из тиреотрофов опухоли к ингибирующему эффекту тиреоидных гормонов предполагает возникновение соматических дефектов или мутаций генов их рецепторов. Тем не менее только в одном сообщении в ТТГ-оме описано отсутствие экспрессии ТЯа1, ТЯа2 и TR.p1 [16]. В недавних исследованиях было высказано предположение о том, что причиной нарушения отрицательной обратной связи между Т3 и ТТГ в опухолевой ткани может быть аберрантный альтернативный сплайсинг мРНК TRp2, приводящий к снижению связывающей активности TRp с Т3 [17, 18].

ТТГ-ома — это в большинстве случаев доброкачественная опухоль; ее трансформация в карциному с множественными метастазами описана только у нескольких пациентов [19]. Эти аденомы чаще имеют большие размеры, инвазивный рост и фиброзное строение; опухоли большего размера и более инвазивные чаще встречаются у пациентов, которым в связи с тиреотоксикозом ошибочно удалялась ЩЖ [3]. До 70—80% ТТГ-ом секретируют только ТТГ, при этом к таковым относятся практически все микроаденомы [20], хотя гиперсекреции ТТГ часто сопутствует несбалансированная продукция а-субъеди-ницы гликопротеидных гормонов (а-СГПГ) [3]. Важно отметить, что 20—25% ТТГ-ом являются смешанными аденомами, характеризующимися дополнительной гиперпродукцией других аденогипофи-зарных гормонов, чаще гормона роста или пролакти-на [3]. Большинство ТТГ-ом хромофобны, по ультраструктуре высокодифференцированны, состоят из аденоматозно измененных тиреотрофов. Плохо дифференцированные аденомы состоят из удлиненных клеток с гетерогенными ядрами, плохо развитым эндоплазматическим ретикулумом и небольшим числом секреторных гранул, локализованных вдоль клеточной мембраны [3]. Наконец, есть четкие свидетельства того, что почти все ТТГ-омы в разной степени экспрессируют рецепторы соматостатина [21]. Это и делает весьма перспективным использование при ТТГ-омах аналогов соматостатина.

Для ТТГ-ом характерен повышенный уровень циркулирующих св.Т4 и св.Т3 в сочетании с клиническими симптомами и проявлениями тиреотоксикоза. У большинства пациентов имеет место длительный анамнез тиреотоксикоза; в большинстве случаев в этой связи устанавливался ошибочный диагноз БГ, а в части случаев была ошибочно предпринята тире-оидэктомия или терапия I131 [3].

Клинические проявления тиреотоксикоза при ТТГ-омах чаще менее выражены, чем это можно было бы предполагать исходя из уровня тиреоидных гормонов. При смешанных опухолях, продуцирующих ТТГ и гормон роста (ГР), симптомы акромегалии могут маскировать проявления тиреотоксикоза [3]. В противоположность первичному гипертиреозу при ТТГ-омах редко развиваются осложнения со стороны сердца, такие как фибрилляция предсердий и сердечная недостаточность. У большинства пациентов выявляется узловой и многоузловой зоб, рецидивирующий после частичных резекций ЩЖ [22]. В единичных случаях выявлялся дифференцированный рак ЩЖ [19]. Симптомы орбитопатии и прети-биальной микседемы закономерно отсутствуют.

Необходимо активное выявление симптомов гипопитуитаризма; наиболее часто встречается вторичный гипогонадизм. Нарушения менструального цикла имеют место у всех женщин со смешанными аденомами, продуцирующими ТТГ и пролактин, и у трети женщин с чистыми ТТГ-омами. Вторичный гипогонадизм, задержка полового созревания и снижение либидо описаны у мужчин с чистыми ТТГ-омами и со смешанными пролактотиротропинома-ми. В связи с тем что большинство ТТГ-ом являются крупными инвазивными опухолями, у многих пациентов доминируют неврологические симптомы, такие как сужение полей и снижение зрения, головные боли, парциальный или тотальный гипопитуита-ризм [23].

В каких ситуациях следует заподозрить ТТГ-ому?

1. ТТГ-секретирующая аденома гипофиза может быть заподозрена при наличии высоких уровней общих или свободных тиреоидных гормонов в сочетании с отсутствием супрессии ТТГ. Прежде всего необходимо исключить влияние факторов, искажающих методику определения тиреоидных гормонов или ТТГ и приводящих к ложному результату. Повышение уровня Т4 и/или Т3 может быть обусловлено циркуляцией аутоантител к тиреоидным гормонам, особенно при использовании одноэтапных

аналоговых методов гормонального исследования [24]. Кроме того, ложно завышенный уровень ТТГ может определяться при циркуляции у пациента гетерофильных антител, в частности антител против мышиного гамма-глобулина, который используется в тест-системах для определения ТТГ [3]. Наконец, у пациентов, которым было предпринято ошибочное удаление или разрушение ЩЖ, может возникнуть ситуация, при которой заместительная терапия по разным причинам не приводит к нормализации ТТГ.

Доказательность высокая, сильная рекомендация

2. При ТТГ-секретирующих аденомах гипофиза выраженность тиреотоксикоза, как правило, умеренная; он часто маскируется симптомами сопутствующей гиперсекреции других гормонов гипофиза (при смешанных аденомах).

Доказательность невысокая, слабая рекомендация

Как подтвердить диагноз ТТГ-омы?

1. Диагностика ТТГ-секретирующей аденомы гипофиза основывается на сочетании высоких уровней ТТГ и свободных уровней тиреоидных гормонов.

Доказательность высокая, сильная рекомендация

2. МРТ позволяет визуализировать макроаденому (примерно у 80% пациентов) и микроаденому гипофиза. Наряду с этим описаны случаи эктопии опухоли в область глотки [25] и отсутствие аденомы гипофиза (по данным МРТ) при наличии клинических и биохимических признаков ТТГ-секретирую-щего образования.

Доказательность невысокая, слабая рекомендация

3. Для дифференциальной диагностики ТТГ-ом могут использоваться как стимулирующие, так и подавляющие тесты. При ТТГ-оме у 90% пациентов отмечается недостаточный ответ на стимуляцию ти-реолиберином (ТРГ) (200 мкг ТРГ в/в, забор крови на 0, 20, 60, 90 и 120-й минуте) и всегда отсутствует подавление ТТГ на фоне приема Т3 (80—100 мкг L-T3 в день на три приема в течение 10 дней; забор крови на 0, 5 и 10-й день).

Высокая доказательность, сильная рекомендация

4. Для диагностики ТТГ-секретирующих аденом целесообразно определение а-СГПГ, повышение уровня которой выявляется в 70% случаев микроаденом и практически всегда при макроаденомах. Высокое молярное соотношение а-СГПГ/ТТГ ([а-СГПГ (мкг/л) / ТТГ (мЕд/л)] х 10) при ТТГ-омах определяется в 80% случаев. При расчете этого соотношения необходимо учитывать циркулирующий уровень других гликопротеидных гормонов (ТТГ, ЛГ, ФСГ). Так, в норме это соотношение может варьировать от 0,3 у мужчин до 29,1 у женщин в постменопаузе [26]. В связи с этим использовать в качестве точки

св.Т4 / св. T3 Т + неподавленный ТТГ

Исключить методологические ошибки

ТТГ и св.Т4 у родственников

Молярное соотношение а-СГПГ/ТТГ

Тест с подавлением ТТГ аналогами соматостатина

Дифференциальная диагностика тиреотропиномы и синдрома резистентности к тиреоидным гормонам.

разделения для диагностики ТТГ-омы молярное соотношение а-СГПГ/ТТГ более 1 не надежно.

Доказательность невысокая, слабая рекомендация

5. С целью оценки выраженности тиреотоксикоза могут использоваться различные параметры, характеризующие периферические эффекты тирео-идных гормонов. В частности, показатели костного обмена (С-концевой телопептид коллагена I типа (СКТПК-1)) и белок-синтетической функции печени (секс-стероид-связывающий глобулин) могут использоваться для дифференциальной диагностики ТТГ-омы и РТГ [27]. Другие биомаркеры, такие как уровни холестерина, ЛПНП, триглицеридов, ферри-тина, микроцитоза эритроцитов, имеют ограниченное значение.

Доказательность слабая, слабая рекомендация

Каким образом проводить дифференциальный диагноз с синдромом резистентности к тиреоидным гормонам?

Основные принципы дифференциальной диагностики ТТГ-омы и синдрома РТГ представлены на рисунке.

1. ТТГ-секретирующая аденома гипофиза может сопровождаться неврологической симптоматикой (головная боль, нарушения зрения), а также клинической картиной гиперсекреции других гормонов гипофиза (акромегалия, галакторея, аменорея). Помимо этого, в пользу ТТГ-омы свидетельствуют изменения гипофиза по данным МРТ. Однако диагностическое значение визуализирующих методов ограничено достаточно большой распространенностью аномалий гипофиза в популяции (пустое турецкое седло, инциденталома) у здоровых людей.

Доказательность невысокая, слабая рекомендация

2. Частичное подавление уровня ТТГ в супрессивном тесте с Т3 отмечается только при РТГ, но не при ТТГ-оме. При ТТГ-оме секреторный ответ ТТГ в тесте с ТРГ обычно сохранен.

Доказательность невысокая, слабая рекомендация

3. Поскольку РТГ является доминантно наследуемым заболеванием в 70% случаев, обнаружение сходных изменений уровня тиреоидных гормонов у родственников первой линии делает диагноз РТГ высоковероятным. Мутации в гене Р-изоформы ре-

цептора к тиреоидным гормонам выявляются у 75— 80% пациентов с РТГ и еще чаще в семейных случаях.

Доказательность невысокая, слабая рекомендация

4. Не выявлено отличий по возрасту, полу, абла-ции ЩЖ в анамнезе, уровню ТТГ или тиреоидных гормонов между пациентами с ТТГ-омами и РТГ Уровни ТТГ в пределах референсных значений чаще выявляются у пациентов с РТГ, в то время как повышение а-СГПГ и молярного соотношения а-СГПГ/ ТТГ характерно для пациентов с ТТГ-омами. Уровень секс-стероид-связывающего глобулина у пациентов с ТТГ-омами (за исключением случаев сочетания с гиперпродукцией ГР), как правило, сходен с таковым при тиреотоксикозе, но оказывается в пределах нормальных значений при РТГ, даже в случае преимущественно центрального (гипофизарного) варианта РТГ.

Доказательность невысокая, слабая рекомендация

5. Длительное назначение аналогов соматоста-тина пролонгированного действия (20—30 мг внутривенно каждые 28 дней в течение 2—4 мес; контрольные анализы крови исходно и каждые 28 дней непосредственно перед новой инъекцией) сопровождалось снижением уровней св.Т3 и св.Т4 практически у всех пациентов с ТТГ-омами и было неэффективным у пациентов с РТГ [28]. Следовательно, назначение аналогов соматостатина пролонгированного действия по меньшей мере в течение 2 мес может использоваться для дифференциальной диагностики сомнительных случаев центрального гипертиреоза. Длительное назначение аналогов соматостатина пациентам с РТГ, по имеющимся данным, не имело никаких клинических преимуществ [28].

Доказательность низкая, слабая рекомендация

Какое лечение является методом выбора при ТТГ-омах?

1. Методом лечения первого выбора является хирургическое удаление ТТГ-омы путем транссфе-ноидальной или субфронтальной аденомэктомии, в результате которой происходит полное удаление опухоли и восстановление нормальной функции гипофиза и ЩЖ. Полное удаление опухоли достигается у большинства пациентов с микроаденомами, но только у 60% пациентов с макроаденомами. К причинам хирургических неудач относятся выраженный фиброз опухоли, а также ее экстра- и пара-селлярное распространение.

Доказательность высокая, строгая рекомендация

2. При противопоказаниях или неэффективности медикаментозной терапии и оперативного лечения следует использовать фракционную стереотак-сическую радиотерапию или радиохирургию. Данные

о преимуществах радиотерапии, за исключением описаний успешного сочетания аденомэктомии и гамма-ножа при инвазивной ТТГ-оме, пока отсутствуют.

Доказательность низкая, слабая рекомендация

3. Медикаментозное лечение ТТГ-ом заключается в назначении аналогов соматостатина, продемонстрировавших высокую эффективность в плане подавления гиперпродукции ТТГ опухолевыми клетками. Лечение длительно действующими аналогами соматостатина, такими как Октреотид-LAR, Ланреотид или Ланреотид-Аутогель, приводит к подавлению секреции ТТГ и а-СГПГ практически у всех пациентов, при этом у большинства из них происходит восстановление эутиреоидного состояния. Уровень циркулирующих тиреоидных гормонов нормализуется более чем у 90% пациентов, при этом размер зоба уменьшается примерно в 30% случаев. Терапия аналогами соматостатина приводит к значительному уменьшению размеров опухоли в 40% случаев, при этом регресс нарушений зрения происходит у 70% пациентов. Резистентность к аналогам соматостатина, ускользание гиперподукции ТТГ от подавляющего эффекта препарата или вынужденная отмена препарата из-за побочных эффектов описаны в единичных случаях. Пациентам, получающим терапию аналогами соматостатина, необходимо проводить динамическое обследование с целью своевременного выявления побочных эффектов (холелити-аз, гипергликемия). Доза препарата должна подбираться индивидуально, с учетом терапевтического эффекта и толерантности, включая побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Переносимость длительно действующих аналогов соматостатина обычно очень хорошая, а побочные эффекты со стороны ЖКТ транзиторны. У некоторых пациентов происходило соматостатин-индуцированное подавление продукции ТТГ с развитием гипотиреоза, требующего назначения заместительной терапии L-Т4.

Доказательность высокая, строгая рекомендация

4. В ряде случаев возможно применение агони-стов дофамина (бромокриптин и каберголин), так как дофаминовые рецепторы 2 типа присутствуют в большинстве тиреотропином. Однако эффективность такого лечения варьируется, и у большей части пациентов происходит только частичная супрессия ТТГ.

Доказательность низкая, слабая рекомендация

Как подготовить пациента к нейрохирургической операции?

1. Для восстановления эутиреоидного состояния перед операцией необходимо назначение тиреоста-

тических препаратов (тиамазол или пропилтиоура-цил) или аналогов соматостатина (октреотид, ланре-отид) в комбинации с пропранололом.

Доказательность умеренная, строгая рекомендация

Каковы критерии эффективности лечения ТТГ-омы?

1. Не существует четко установленных критериев ремиссии после оперативного или радиологического лечения. Тем не менее во внимание следует принимать отсутствие клинических проявлений тиреотоксикоза, разрешение нейрорадиационной травмы, нормализацию уровня тиреоидных гормонов, ТТГ и молярного соотношения а-СГПГ/ТТГ. К сожалению, если пациенту перед этим было ошибочно произведено удаление ЩЖ, часть этих критериев использовать невозможно. Восстановление эутирео-за у пациента с предшествовавшим нелеченым тиреотоксикозом само по себе не означает ликвидацию опухолевых клеток, поскольку были описаны случаи временной ремиссии с транзиторной нормализацией уровня тиреоидных гормонов. Разрешение неврологической симптоматики является хорошим прогностическим признаком, однако может возникать и при неполном удалении опухоли. Неопределяемый уровень ТТГ через неделю после аденомэктомии вероятно свидетельствует о радикальности операции, при условии если тиреостатики и аналоги соматоста-тина были отменены более чем за 10 дней до нее. Наиболее чувствительным и специфичным тестом для оценки радикальности аденомэктомии является тест с супрессивным назначением Г-Т3. Фактически полное излечение можно констатировать только у пациентов, у которых в результате назначения L-T3 происходит полное подавление базального или стимулированного ТРГ уровня ТТГ.

Доказательность низкая, слабая рекомендация

Как наблюдать пациентов с ТТГ-омой?

1. Данные о риске рецидивов ТТГ-ом после оперативного лечения и радиотерапии в настоящее время отсутствуют, однако известно, что аденомы рецидивируют не часто, как минимум в первые годы после хирургического лечения. Как правило, клиническое и лабораторное обследование следует проводить 2—3 раза на протяжении первого года после операции, а в дальнейшем ежегодно. Исследуемые параметры включают уровни ТТГ и свободных фракций тиреоидных гормонов, а также других гормонов гипофиза. Визуализацию гипофиза следует проводить каждые 2—3 года и сразу же в случае выявления повышенных уровней ТТГ и тиреоидных гормонов или при возникновении клинических симптомов.

В случае персистенции макроаденомы необходима

динамическая оценка полей зрения.

Доказательность низкая, слабая рекомендация

Информация о конфликте интересов

Автор декларирует отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

1. Beck-Peccoz P, Lania A, Beckers A, et al. 2013 European Thyroid Association guidelines for the diagnosis and treatment of thyro-tropin-secreting pituitary tumors. Eur Thyroid J. 2013;2(2):76-82. doi: 10.1159/000351007.

2. Gershengorn MC, Weintraub BD. Thyrotropin-induced hyperthyroidism caused by selective pituitary resistance to thyroid hormone. A new syndrome of «inappropriate secretion of TSH». J Clin Invest. 1975;56(3):633-642. doi: 10.1172/JCI108133.

3. Beck-Peccoz P, Persani L, Mannavola D, Campi I. Pituitary tumours: TSH-secreting adenomas. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2009;23(5):597-606. doi: 10.1016/j.beem.2009.05.006.

4. Gurnell M, Visser TJ, Beck-Peccoz P, Chatterjee V. Resistance to thyroid hormone; in: Jameson LJ, DeGroot LJ. Endocrinology, Adult and Pediatric, ed. 6. Philadelphia, Saunders Elsevier; 2010;2:1745-1759.

5. Jailer JW, Holub DA. Remission of Graves’ disease following radiotherapy of a pituitary neoplasm. Am J Med. 1960;28(3):497-500. doi: 10.1016/0002-9343(60)90181-9.

6. Onnestam L, Berinder K, Burman P, et al. National incidence and prevalence of TSH-secreting pituitary adenomas in Sweden. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(2):626-635. doi: 10.1210/jc.2012-3362.

7. Daly AF, Rixhon M, Adam C, et al. High prevalence of pituitary adenomas: a cross-sectional study in the province of Liège, Belgium. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(12):4769-4775. doi: 10.1210/jc.2006-1668.

8. Fernandez A, Karavitaki N, Wass JAH. Prevalence of pituitary adenomas: a community-based, cross-sectional study in Banbury (Oxfordshire, UK). Clin Endocrinol (Oxf). 2010;72(3):377-382. doi: 10.1111/j.1365-2265.2009.03667.x.

9. Raappana A, Koivukangas J, Ebeling T, Pirila T. Incidence of pituitary adenomas in Northern Finland in 1992-2007. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(9):4268-4275. doi: 10.1210/jc.2010-0537.

10. Corbetta S, Pizzocaro A, Peracchi M, et al. Multiple endocrine neoplasia type 1 in patients with recognized pituitary tumours of different types. Clin Endocrinol (Oxf). 1997;47(5):507-512.

11. Daly AF, Tichomirowa MA, Petrossians P, et al. Clinical characteristics and therapeutic responses in patients with germ-line AIP mutations and pituitary adenomas: an international collaborative study. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(11):E373-383.

12. Ma W, Ikeda H, Watabe N, et al. A plurihormonal TSH-producing pituitary tumor of monoclonal origin in a patient with hypothy-roidism. Horm Res. 2003;59(5):257-261. doi: 10.1159/000070227.

13. Herman V, Drazin NZ, Gonsky R, Melmed S. Molecular screening of pituitary adenomas for gene mutations and rearrangements.

/ Clin Endocrinol Metab. 1993;77(l):50-55. doi: 10.1210/jcem.77.1.8100831.

14. Asteria C, Anagni M, Persani L, Beck-Peccoz P. Loss of heterozygosity of the MEN1 gene in a large series of TSH-secreting pituitary adenomas. / Endocrinol Invest. 2001 ;24(10):796-801. doi: 10.1007/BF03343929.

15. Dong Q, Brucker-Davis F, Weintraub BD, et al. Screening of candidate oncogenes in human thyrotroph tumors: absence of activating mutations of the G alpha q, G alpha 11, G alpha s, or thyro-tropin-releasing hormone receptor genes. / Clin Endocrinol Metab. 1996;81(3):1134-1140. doi: 10.1210/jcem.81.3.8772588.

16. Gittoes NJ, McCabe CJ, Verhaeg J, et al. An abnormality of thyroid hormone receptor expression may explain abnormal thyrotropin production in thyrotropin-secreting pituitary tumors. Thyroid. 1998;8(1):9-14. doi: 10.1089/thy.1998.8.9.

17. Ando S, Sarlis NJ, Krishnan J, et al. Aberrant alternative splicing of thyroid hormone receptor in a TSH-secreting pituitary tumor is a mechanism for hormone resistance. Mol Endocrinol. 2001;15(9):1529-1538. doi: 10.1210/mend.15.9.0687.

18. Tagami T, Usui T, Shimatsu A, et al. Aberrant expression of thyroid hormone receptor beta isoform may cause inappropriate secretion of TSH in a TSH-secreting pituitary adenoma. / Clin Endocrinol Metab. 2011;96(6):E948-952. doi: 10.1210/jc.2010-2496.

19. Brown RL, Muzzafar T, Wollman R, Weiss RE. A pituitary carcinoma secreting TSH and prolactin: a non-secreting adenoma gone awry. Eur /Endocrinol. 2006;154(5):639-643.

20. Socin HV, Chanson P, Delemer B, et al. The changing spectrum of TSH-secreting pituitary adenomas: diagnosis and management in 43 patients. Eur/Endocrinol. 2003;148(4):433-442.

21. Bertherat J, Brue T, Enjalbert A, et al. Somatostatin receptors on thyrotropin-secreting pituitary adenomas: comparison with the inhibitory effects of octreotide upon in vivo and in vitro hormonal secretions. J Clin Endocrinol Metab. 1992;75(2):540-546. doi: 10.1210/jcem.75.2.1353505.

22. Clarke MJ, Erickson D, Castro MR, Atkinson JL. Thyroid-stimulating hormone pituitary adenomas. JNeurosurg. 2008;109(1): 17-22. doi: 10.3171/JNS/2008/109/7/0017.

23. Sanno N, Teramoto A, Osamura RY. Thyrotropin-secreting pituitary adenomas. Clinical and biological heterogeneity and current treatment. J Neurooncol. 2001;54(2):179-186.

24. Gurnell M, Halsall DJ, Chatterjee VK. What should be done when thyroid function tests do not make sense? Clin Endocrinol (Oxf). 2011;74(6):673-678. doi: 10.1111/j.1365-2265.2011.04023.x.

25. Beck-Peccoz P, Persani L. TSH-producing adenomas; in: Jameson JL, DeGroot LJ (eds). Endocrinology, ed. 5. Philadelphia, Saunders, 2010.

26. Beck-Peccoz P, Persani L, Faglia G. Glycoprotein hormone alpha-subunit in pituitary adenomas. Trends Endocrinol Metab. 1992; 3(2):41-45.

27. Persani L, Preziati D, Matthews CH, et al. Serum levels of carboxy-terminal cross-linked telopeptide of type I collagen (ICTP) in the differential diagnosis of the syndromes of inappropriate secretion of TSH. Clin Endocrinol (Oxf). 1997;47(2):207-214.

28. Mannavola D, Persani L, Vannucchi G, et al. Different responses to chronic somatostatin analogues in patients with central hyper-thyroidism. Clin Endocrinol (Oxf). 2005;62(2):176-181.

Фадеев Валентин Викторович — д.м.н., профессор, член-корр. РАН [Valentin V. Fadeyev, MD, PhD, Professor]; адрес: 119992, Москва, ул. Погодинская, д. 1, стр. 1. [address: 1-1, Pogodinskaya street, 119992 Moscow, Russia]; e-mail: walfad@mail.ru; ORCID: http://orcid.org/0000-0002-3026-6315; eLibrary SPIN: 6825-8417.

Фадеев В.В. По материалам клинических рекомендаций Европейской тиреоидной ассоциации по диагностике и лечению ТТГ-продуцирующих опухолей гипофиза // Клиническая и экспериментальная тиреоидо-логия. — 2016. — Т. 12. — №4. — С. ХХХ-ХХХ. doi: 10.14341/ket20164XXX-XXX Рукопись получена: XXXXXXXXXX. Рукопись одобрена: XXXXXXXXXXXXx.

Fadeyev VV. Review of European Thyroid Association guidelines for the diagnosis and treatment of thyrotropin-secreting pituitary tumours. Clinical and experimental thyroidology. 2016;12(4):ХХХ-ХХХ. doi: 10.14341/ket20164XXX-XXX

Received: XXXXXXXXXXXXx. Accepted: XXXXXXXXXXXXx.

источник

Аденома гипофиза ттг секретирующая гормонально активная опухоль

Клинический случай. ТТГ/ГР-секретирующая инвазивная макроаденома гипофиза: тиреотоксикоз при отсутствии клинических проявлений акромегалии

Аннотация научной статьи по медицине и здравоохранению, автор научной работы — Фадеев Валентин Викторович

Похожие темы научных работ по медицине и здравоохранению , автор научной работы — Фадеев Валентин Викторович,

Review of European Thyroid Association guidelines for the diagnosis and treatment of thyrotropin-secreting pituitary tumours