кальциевые каналы что это и почему их надо блокировать

Фармакологическая группа — Блокаторы кальциевых каналов

Препараты подгрупп исключены. Включить

Блокаторы кальциевых каналов (антагонисты кальция) — гетерогенная группа ЛС, имеющих одинаковый механизм действия, но различающихся по ряду свойств, в т.ч. по фармакокинетике, тканевой селективности, влиянии на ЧСС и др.

Ионы кальция играют важную роль в регуляции различных процессов жизнедеятельности организма. Проникая в клетки, они активируют биоэнергетические процессы (превращение АТФ в цАМФ, фосфорилирование белков и др.), обеспечивающие реализацию физиологических функций клеток. В повышенной концентрации (в т.ч. при ишемии, гипоксии и других патологических состояниях) они могут чрезмерно усиливать процессы клеточного метаболизма, увеличивать потребность тканей в кислороде и вызывать различные деструктивные изменения. Трансмембранный перенос ионов кальция осуществляется через специальные, т.н. кальциевые каналы. Каналы для ионов Са 2+ достаточно разнообразны и сложны. Они расположены в синоатриальных, атриовентрикулярных путях, волокнах Пуркинье, миофибриллах миокарда, гладкомышечных клетках сосудов, скелетных мышцах и др.

Историческая справка. Первый клинически важный представитель антагонистов кальция — верапамил, был получен в 1961 г. в результате попыток синтезировать более активные аналоги папаверина, обладающего вазодилатирующим действием. В 1966 г. был синтезирован нифедипин, в 1971 г. — дилтиазем. Верапамил, нифедипин и дилтиазем — наиболее изученные представители антагонистов кальция, их считают препаратами-прототипами и характеристику новых ЛС этого класса принято давать в сравнении с ними.

В 1962 г. Хасс и Хартфелдер обнаружили, что верапамил не только расширяет кровеносные сосуды, но и обладает отрицательным инотропным и хронотропным эффектами (в отличие от других вазодилататоров, например нитроглицерина). В конце 60-х годов А. Флекенштейн предположил, что действие верапамила обусловлено снижением входа ионов Ca 2+ в кардиомиоциты. При изучении действия верапамила на изолированных полосках сосочковой мышцы сердца животных он обнаружил, что препарат вызывает такой же эффект, как и удаление ионов Ca 2+ из перфузионной среды, при добавлении ионов Ca 2+ кардиодепрессивное действие верапамила снимается. Примерно в то же время было предложено называть препараты, близкие к верапамилу (прениламин, галлопамил и др.), антагонистами кальция.

В последующем выяснилось, что некоторые препараты из разных фармакологических групп также обладают способностью умеренно влиять на ток Ca 2+ внутрь клетки (фенитоин, пропранолол, индометацин).

В 1963 г. верапамил был разрешен для клинического применения в качестве антиангинального средства (антиангинальные (анти + angina pectoris)/ антиишемические средства — лекарственные средства, увеличивающие приток крови к сердцу или снижающие его потребность в кислороде, применяемые для профилактики или купирования приступов стенокардии). Немного раньше с этой же целью было предложено другое производное фенилалкиламина — прениламин (Дифрил). В дальнейшем верапамил нашел широкое применение в клинической практике. Прениламин оказался менее эффективным и перестал использоваться как лекарственное средство.

Кальциевые каналы — это трансмембранные белки сложного строения, состоящие из нескольких субъединиц. Через эти каналы поступают также ионы натрия, бария и водорода. Различают потенциал-зависимые и рецептор-зависимые кальциевые каналы. Через потенциал-зависимые каналы ионы Са 2+ проходят сквозь мембрану, как только ее потенциал снижается ниже определенного критического уровня. Во втором случае поток ионов кальция через мембраны регулируется специфическими агонистами (ацетилхолин, катехоламины, серотонин, гистамин и др.) при их взаимодействии с рецепторами клетки.

В настоящее время выделяют несколько типов кальциевых каналов (L, T, N, P, Q, R), обладающих разными свойствами (в т.ч. проводимость, длительность открытия) и имеющих разную тканевую локализацию.

Каналы L-типа (long-lаsting large-capacitance, от англ. long-lаsting — долгоживущий, large — большой; имеется в виду проводимость канала) медленно активируются при деполяризации клеточной мембраны и обусловливают медленный вход ионов Са 2+ в клетку и формирование медленного кальциевого потенциала, например в кардиомиоцитах. Каналы L-типа локализованы в кардиомиоцитах, в клетках проводящей системы сердца (синоаурикулярном и AV узлах), гладкомышечных клетках артериальных сосудов, бронхов, матки, мочеточников, желчного пузыря, ЖКТ, в клетках скелетных мышц, тромбоцитах.

Медленные кальциевые каналы образованы крупной α₁-субъединицей, формирующей собственно канал, а также более мелкими дополнительными субъединицами — α₂, β, γ, δ. Альфа₁-субъединица (молекулярная масса 200–250 тыс.) соединена с комплексом субъединиц α₂β (молекулярная масса около 140 тыс.) и внутриклеточной β-субъединицей (молекулярная масса 55–72 тыс.). Каждая α₁-субъединица состоит из 4-х гомологичных доменов (I, II, III, IV), а каждый домен — из 6 трансмембранных сегментов (S1–S6). Комплекс субъединиц α₂β, и β-субъединица могут влиять на свойства α₁-субъединицы.

Каналы T-типа — транзиторные (от англ. transient — скоротечный, кратковременный; имеется в виду время открытия канала), быстро инактивируются. Каналы Т-типа называют низкопороговыми, т.к. они открываются при разности потенциалов 40 мВ, тогда как каналы L-типа относят к высокопороговым — они открываются при 20 мВ. Каналы Т-типа играют важную роль в генерации сердечных сокращений; кроме того, они принимают участие в регуляции проводимости в предсердно-желудочковом узле. Кальциевые каналы Т-типа обнаружены в сердце, нейронах, а также в таламусе, различных секреторных клетках и др. Каналы N-типа (от англ. neuronal — имеется в виду преимущественное распределение каналов) обнаружены в нейронах. N-каналы активируются при переходе от очень отрицательных значений мембранного потенциала к сильной деполяризации и регулируют секрецию нейромедиаторов. Ток ионов Са 2+ через них в пресинаптических окончаниях ингибируется норадреналином через α-рецепторы. Каналы P-типа, выявленные первоначально в клетках Пуркинье мозжечка (отсюда и происходит их название), обнаружены в гранулярных клетках и в гигантских аксонах кальмара. Каналы N-, P-, Q- и недавно описанного R-типов, видимо, регулируют секрецию нейромедиаторов.

В клетках сердечно-сосудистой системы расположены преимущественно медленные кальциевые каналы L-типа, а также T- и R-типов, причем в гладкомышечных клетках сосудов содержатся каналы трех типов (L, T, R), в клетках миокарда — в основном L-типа, а в клетках синусного узла и нейрогормональных клетках — каналы Т-типа.

Классификация антагонистов кальция

Существует много классификаций БКК — в зависимости от химического строения, тканевой специфичности, продолжительности действия и др.

Наиболее широко используется классификация, отражающая химическую гетерогенность антагонистов кальция.

Исходя из химической структуры обычно антагонисты кальция L-типа подразделяют на следующие группы:

— фенилалкиламины (верапамил, галлопамил и др.);

— 1,4-дигидропиридины (нифедипин, нитрендипин, нимодипин, амлодипин, лацидипин, фелодипин, никардипин, исрадипин, лерканидипин и др.);

— бензотиазепины (дилтиазем, клентиазем и др.);

— дифенилпиперазины (циннаризин, флунаризин);

С практической точки зрения в зависимости от влияния на тонус симпатической нервной системы и ЧСС, антагонисты кальция делят на две подгруппы — рефлекторно увеличивающие (производные дигидропиридина) и уменьшающие (верапамил и дилтиазем, по действию во многом сходны с бета-адреноблокаторами) ЧСС.

В отличие от дигидропиридинов (обладающих незначительным отрицательным инотропным эффектом) фенилалкиламины и бензотиазепины обладают отрицательным инотропным (снижение сократительной способности миокарда) и отрицательным хронотропным (замедление ритма сердца) действием.

Согласно классификации, приведенной И.Б. Михайловым (2001 г.), БКК делят на три поколения:

а) верапамил (Изоптин, Финоптин) — производные фенилалкиламина;

б) нифедипин (Фенигидин, Адалат, Коринфар, Кордафен, Кордипин) — производные дигидропиридина;

в) дилтиазем (Диазем, Дилтиазем) — производные бензотиазепина.

a) группа верапамила: галлопамил, анипамил, фалипамил;

б) группа нифедипина: исрадипин (Ломир), амлодипин (Норваск), фелодипин (Плендил), нитрендипин (Октидипин), нимодипин (Нимотоп), никардипин, лацидипин (Лаципил), риодипин (Форидон);

в) группа дилтиазема: клентиазем.

По сравнению с БКК первого поколения, БКК второго поколения имеют бóльшую продолжительность действия, более высокую тканевую специфичность и меньше побочных эффектов.

У представителей БКК третьего поколения (нафтопидил, эмопамил, лерканидипин), имеется ряд дополнительных свойств, например альфа-адренолитическая (нафтопидил) и симпатолитическая активность (эмопамил).

Фармакокинетика. БКК вводят парентерально, принимают перорально и сублингвально. Большинство антагонистов кальция назначают внутрь. Формы для парентерального введения существуют у верапамила, дилтиазема, нифедипина, нимодипина. Сублингвально применяют нифедипин (например при гипертоническом кризе; таблетку рекомендуют разжевать).

Будучи липофильными соединениями, при приеме внутрь большинство БКК быстро абсорбируются, но в связи с эффектом «первого прохождения» через печень биодоступность очень вариабельна. Исключение составляют амлодипин, исрадипин и фелодипин, которые медленно всасываются. Связывание с белками крови, преимущественно с альбумином, высокое (70–98%). T_max составляет 1–2 ч для ЛС I поколения и 3–12 ч для БКК II–III поколения и зависит также от лекформы. При сублингвальном приеме C_max достигается в течение 5–10 мин. В среднем T_1/2 из крови для БКК I поколения — 3–7 ч, для БКК II поколения — 5–11 ч. БКК хорошо проникают в органы и ткани, объем распределения — 5–6 л/кг. БКК практически полностью биотрансформируются в печени, метаболиты обычно неактивны. Однако у некоторых антагонистов кальция имеются активные производные — норверапамил (T_1/2 около 10 ч, обладает примерно 20% гипотензивной активности верапамила), дезацетилдиазем (25–50% коронарорасширяющей активности исходного соединения — дилтиазема). Выводятся преимущественно почками (80–90%), частично через печень. При многократном приеме внутрь биодоступность может увеличиваться, а выведение — замедляться (из-за насыщения печеночных ферментов). Такие же изменения фармакокинетических параметров отмечаются при циррозе печени. Элиминация замедляется также у пожилых пациентов. Длительность действия БКК I поколения — 4–6 ч, II поколения — в среднем 12 ч.

Основной механизм действия антагонистов кальция заключается в том, что они тормозят проникновение ионов кальция из экстрацеллюлярного пространства в мышечные клетки сердца и сосудов через медленные кальциевые каналы L-типа. Снижая концентрацию ионов Ca 2+ в кардиомиоцитах и клетках гладкой мускулатуры сосудов, они расширяют коронарные артерии и периферические артерии и артериолы, оказывают выраженное сосудорасширяющее действие.

Спектр фармакологической активности антагонистов кальция включает влияние на сократимость миокарда, активность синусного узла и AV проводимость, тонус сосудов и сосудистое сопротивление, функцию бронхов, органов желудочно-кишечного тракта и мочевыводящих путей. Эти препараты обладают способностью тормозить агрегацию тромбоцитов и модулировать выделение нейромедиаторов из пресинаптических окончаний.

Влияние на сердечно-сосудистую систему

Сосуды. Для сокращения гладкомышечных клеток сосудов необходим кальций, который, поступая в цитоплазму клетки, образует комплекс с кальмодулином. Образующийся комплекс активирует киназу легких цепей миозина, что приводит к их фосфорилированию и возможности образования поперечных мостиков между актином и миозином, результатом чего является сокращение гладкомышечных волокон.

Антагонисты кальция, блокируя L-каналы, нормализуют трансмембранный ток ионов Ca 2+ , нарушенный при ряде патологических состояний, прежде всего при артериальной гипертензии. Все антагонисты кальция вызывают расслабление артерий и почти не влияют на тонус вен (не меняют преднагрузку).

Сердце. Нормальная функция сердечной мышцы зависит от потоков ионов кальция. Для сопряжения возбуждения и сокращения во всех клетках сердца требуется вход ионов кальция. В миокарде, поступая внутрь кардиомиоцита, Ca 2+ связывается с белковым комплексом — так называемым тропонином, при этом изменяется конформация тропонина, устраняется блокирующий эффект комплекса тропонин-тропомиозин, образуются актомиозиновые мостики, вследствие чего происходит сокращение кардиомиоцита.

Уменьшая ток внеклеточных ионов кальция, БКК вызывают отрицательный инотропный эффект. Отличительной чертой дигидропиридинов является то, что они преимущественно расширяют периферические сосуды, что приводит к выраженному барорефлекторному повышению тонуса симпатической нервной системы и их отрицательный инотропный эффект нивелируется.

В клетках синусного и AV узлов деполяризация обусловлена главным образом входящим кальциевым током. Влияние нифедипина на автоматизм и AV проведение обусловлено уменьшением количества функционирующих кальциевых каналов при отсутствии воздействия на время их активации, инактивации и восстановления.

При повышении ЧСС степень блокады каналов, вызванной нифедипином и другими дигидропиридинами, практически не меняется. В терапевтических дозах дигидропиридины не угнетают проведение по AV узлу. Напротив, верапамил не только снижает ток кальция, но и тормозит деинактивацию каналов. При этом чем выше ЧСС, тем больше степень блокады, вызванной верапамилом, а также дилтиаземом (в меньшей степени) — это явление называют частотозависимостью. Верапамил и дилтиазем снижают автоматизм, замедляют AV проведение.

Бепридил блокирует не только медленные кальциевые, но и быстрые натриевые каналы. Он оказывает прямой отрицательный инотропный эффект, уменьшает ЧСС, вызывает удлинение интервала QT и может провоцировать развитие полиформной желудочковой тахикардии.

В регуляции деятельности сердечно-сосудистой системы принимают участие также кальциевые каналы Т-типа, которые в сердце локализуются в синусно-предсердном и предсердно-желудочковом узлах, а также в волокнах Пуркинье. Был создан антагонист кальция — мибефрадил, который блокирует каналы L- и Т-типа. При этом чувствительность к нему каналов L-типа в 20–30 меньше, чем чувствительность Т-каналов. Практическое использование этого препарата для лечения артериальной гипертензии и хронической стабильной стенокардии было приостановлено в связи с серьезными побочными эффектами, обусловленными, по-видимому, ингибированием Р-гликопротеина и изофермента CYP3A4 цитохрома Р450, а также из-за нежелательного взаимодействия со многими кардиотропными препаратами.

Тканевая селективность. В наиболее общем виде различия в действии БКК на сердечно-сосудистую систему заключаются в том, что верапамил и другие фенилалкиламины действуют преимущественно на миокард, в т.ч. на AV проводимость и в меньшей степени на сосуды, нифедипин и другие дигидропиридины, в большей степени — на мышцы сосудов и меньше — на проводящую систему сердца, причем у некоторых имеется избирательная тропность к коронарным (нисолдипин — в России не зарегистрирован) или мозговым (нимодипин) сосудам; дилтиазем занимает промежуточное положение и примерно в равной степени влияет на сосуды и проводящую систему сердца, но слабее, чем предыдущие.

Эффекты БКК. Тканевая селективность БКК обусловливает различие их эффектов. Так, верапамил вызывает умеренную вазодилатацию, нифедипин — выраженное расширение сосудов.

Фармакологические эффекты ЛС группы верапамила и дилтиазема сходны: они обладают отрицательным ино-, хроно- и дромотропным действием — могут снижать сократительную способность миокарда, уменьшать ЧСС, замедлять предсердно-желудочковую проводимость. В литературе их иногда называют «кардиоселективными» или «брадикардическими» БКК. Созданы антагонисты кальция (преимущественно дигидропиридины), отличающиеся высокоспецифическим влиянием на отдельные органы и сосудистые регионы. Нифедипин и другие дигидропиридины называют «вазоселективными» или «вазодилатирующими» БКК. Нимодипин, обладающий высокой липофильностью, был разработан как препарат, действующий на мозговые сосуды для снятия их спазма. При этом дигидропиридины не оказывают клинически значимого влияния на функцию синусного узла и предсердно-желудочковую проводимость, обычно не влияют на ЧСС (однако ЧСС может увеличиваться в результате рефлекторной активации симпато-адреналовой системы в ответ на резкое расширение системных артерий).

Антагонисты кальция оказывают выраженное сосудорасширяющее действие и обладают следующими эффектами: антиангинальный/антиишемический, гипотензивный, органопротективный (кардиопротективный, нефропротективный), антиатерогенный, антиаритмический, снижение давления в легочной артерии и дилатация бронхов — характерно для некоторых БКК (дигидропиридины), снижение агрегации тромбоцитов.

Антиангинальный/антиишемический эффект обусловлен как прямым действием на миокард и коронарные сосуды, так и влиянием на периферическую гемодинамику. Блокируя поступление ионов кальция в кардиомиоциты, БКК снижают механическую работу сердца и уменьшают потребление кислорода миокардом. Расширение периферических артерий вызывает снижение периферического сопротивления и АД (снижение постнагрузки), что приводит к уменьшению напряжения стенки миокарда и потребности миокарда в кислороде.

Гипотензивный эффект связан с периферической вазодилатацией, при этом снижается ОПСС, понижается АД, повышается приток крови к жизненно важным органам — сердцу, головному мозгу, почкам. Гипотензивный эффект антагонистов кальция сочетается с умеренным диуретическим и натрийуретическим действием, что приводит к дополнительному снижению ОПСС и ОЦК.

Кардиопротективный эффект связан с тем, что вызываемая БКК вазодилатация приводит в снижению ОПСС и АД и, соответственно, к уменьшению постнагрузки, что уменьшает работу сердца и потребность миокарда в кислороде и может приводить к регрессу гипертрофии миокарда левого желудочка и улучшению диастолической функции миокарда.

Нефропротективный эффект обусловлен устранением вазоконстрикции почечных сосудов и повышением почечного кровотока. Кроме того, БКК увеличивают скорость клубочковой фильтрации. Увеличивается натрийурез, дополняющий гипотензивное действие.

Имеются данные об антиатерогенном (антисклеротическом) эффекте, полученные в исследованиях в культуре ткани аорты человека, у животных, а также в ряде клинических исследований.

Антиаритмический эффект. К БКК, обладающим выраженной антиаритмической активностью, относятся верапамил, дилтиазем. Антагонисты кальция дигидропиридиновой природы антиаритмической активностью не обладают. Антиаритмический эффект связан с угнетением деполяризации и замедлением проведения в AV узле, что отражается на ЭКГ удлинением интервала QT. Антагонисты кальция могут угнетать фазу спонтанной диастолической деполяризации и подавлять тем самым автоматизм, прежде всего синоатриального узла.

Уменьшение агрегации тромбоцитов связано с нарушением синтеза проагрегантных простагландинов.

Основное применение антагонистов ионов кальция обусловлено их влиянием на сердечно-сосудистую систему. Вызывая расширение сосудов и уменьшая ОПСС, они понижают АД, улучшают коронарный кровоток и редуцируют кислородный запрос миокарда. Эти препараты понижают АД пропорционально дозе, в терапевтических дозах незначительно влияют на нормальное АД, не вызывают ортостатических явлений.

Общими показаниями к назначению всех БКК являются артериальная гипертензия, стенокардия напряжения, вазоспастическая стенокардия (Принцметала), однако фармакологические особенности различных представителей этой группы определяют дополнительные показания (а также и противопоказания) к их применению.

Препараты этой группы, влияющие на возбудимость и проводимость сердечной мышцы, находят применение в качестве антиаритмиков, их выделяют в отдельную группу (IV класс антиаритмических средств). Антагонисты кальция применяются при наджелудочковой (синусовой) тахикардии, тахиаритмии, экстрасистолии, трепетании и мерцании предсердий.

Эффективность БКК при стенокардии напряжения обусловлена тем, что они расширяют коронарные артерии и снижают потребность миокарда в кислороде (вследствие понижения АД, ЧСС и сократимости миокарда). В плацебо-контролируемых исследованиях показано, что БКК снижают частоту приступов стенокардии и уменьшают депрессию сегмента ST при физической нагрузке.

Развитие вазоспастической стенокардии определено снижением коронарного кровотока, а не повышением потребности миокарда в кислороде. Действие БКК в данном случае, вероятно, опосредовано расширением коронарных артерий, а не влиянием на периферическую гемодинамику. Предпосылкой для применения БКК при нестабильной стенокардии являлась гипотеза, согласно которой ведущую роль в ее развитии играет спазм коронарных артерий.

Если стенокардия сопровождается суправентрикулярными (наджелудочковыми) нарушениями ритма, тахикардией — применяют препараты группы верапамила или дилтиазема. Если стенокардия сочетается с брадикардией, нарушениями AV проводимости и артериальной гипертензией — предпочтительными являются препараты группы нифедипина.

Дигидропиридины (нифедипин в лекарственной форме с медленным высвобождением, лацидипин, амлодипин) являются препаратами выбора при лечении артериальной гипертензии у пациентов с поражением сонных артерий.

При гипертрофической кардиомиопатии, сопровождающейся нарушением процесса расслабления сердца в диастолу, используют препараты группы верапамила второго поколения.

До настоящего времени не получено доказательств эффективности БКК на ранней стадии инфаркта миокарда или для его вторичной профилактики. Есть данные, свидетельствующие, что дилтиазем и верапамил могут снижать риск повторного инфаркта у пациентов после первого инфаркта без патологического зубца Q, которым противопоказаны бета-адреноблокаторы.

БКК используют для симптоматического лечения болезни и синдрома Рейно. Показано, что нифедипин, дилтиазем и нимодипин уменьшают симптомы болезни Рейно. Следует отметить, что БКК первого поколения — верапамил, нифедипин, дилтиазем характеризуются короткой продолжительностью действия, обусловливающей необходимость 3–4 кратного приема в течение суток и сопровождающейся колебаниями вазодилатирующего и гипотензивного эффекта. Лекарственные формы с замедленным высвобождением антагонистов кальция второго поколения обеспечивают постоянство терапевтической концентрации и увеличивают продолжительность действия препарата.

Клиническими критериями эффективности применения антагонистов кальция являются нормализация АД, уменьшение частоты болевых приступов за грудиной и в области сердца, возрастание толерантности к физической нагрузке.

БКК используются также в комплексной терапии заболеваний ЦНС, в т.ч. болезни Альцгеймера, сенильной деменции, хореи Гентингтона, алкоголизма, вестибулярных расстройств. При неврологических расстройствах, связанных с субарахноидальным кровоизлиянием, применяют нимодипин и никардипин. БКК назначают для предупреждения холодового шока, для устранения заикания (за счет подавления спастического сокращения мышц диафрагмы).

В ряде случаев целесообразность назначения антагонистов кальция обусловлена не столько их эффективностью, сколько наличием противопоказаний для назначения ЛС других групп. Например, при ХОБЛ, перемежающейся хромоте, сахарном диабете типа 1 может быть противопоказан или нежелателен прием бета-адреноблокаторов.

Ряд особенностей фармакологического действия БКК дает им ряд преимуществ в сравнении с другими сердечно-сосудистыми средствами. Так, антагонисты кальция метаболически нейтральны — для них характерно отсутствие неблагоприятного влияния на обмен липидов, углеводов; они не повышают тонус бронхов (в отличие от бета-адреноблокаторов); не снижают физическую и умственную активность, не вызывают импотенции (как бета-адреноблокаторы и диуретики), не вызывают депрессию (как, например, препараты резерпина, клонидин). БКК не влияют на электролитный баланс, в т.ч. на уровень калия в крови (как диуретики и ингибиторы АПФ).

Противопоказаниями к назначению антагонистов кальция являются выраженная артериальная гипотензия (сАД ниже 90 мм рт. ст.), синдром слабости синусного узла, острый период инфаркта миокарда, кардиогенный шок; для группы верапамила и дилтиазема — AV блокада различной степени, выраженная брадикардия,WPW-синдром; для группы нифедипина — выраженная тахикардия, аортальный и субаортальный стеноз.

При сердечной недостаточности следует избегать применения БКК. С осторожностью назначают БКК больным с выраженным стенозом митрального клапана, тяжелыми нарушениями мозгового кровообращения, непроходимостью ЖКТ.

Побочные эффекты разных подгрупп антагонистов кальция сильно различаются. Неблагоприятные эффекты БКК, особенно дигидропиридинов, обусловлены чрезмерным расширением сосудов — возможны головная боль (очень часто), головокружение, артериальная гипотензия, отеки (в т.ч. стоп и лодыжек ног, локтей); при применении нифедипина — приливы (покраснение кожи лица, ощущение жара), рефлекторная тахикардия (иногда); нарушения проводимости — AV блокада. В то же время при применении дилтиазема и, особенно, верапамила, возрастает риск проявления присущих каждому препарату эффектов — угнетение функции синусного узла, AV проводимости, отрицательный инотропный эффект. В/в введение верапамила у пациентов, принимавших до этого бета-адреноблокаторы (и наоборот), может вызвать асистолию.

Возможны диспептические явления, запор (чаще при использовании верапамила). Редко возникают сыпь, сонливость, кашель, одышка, повышение активности печеночных трансаминаз. Редкими побочными явлениями являются сердечная недостаточность и лекарственный паркинсонизм.

Применение при беременности. В соответствии с рекомендациями FDA (Food and Drug Administration), определяющими возможность применения ЛС при беременности, препараты из группы блокаторов кальциевых каналов по действию на плод относятся к категории C FDA (Изучение репродукции на животных выявило неблагоприятное действие на плод, а адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проведено, однако потенциальная польза, связанная с применением ЛС у беременных, может оправдывать их использование, несмотря на возможный риск).

Применение в период грудного вскармливания. Хотя осложнений у человека не зарегистрировано, дилтиазем, нифедипин, верапамил и, возможно, другие БКК проникают в грудное молоко. Относительно нимодипина неизвестно, проникает ли он в женское грудное молоко, однако нимодипин и/или его метаболиты обнаруживаются в молоке крыс в более высоких концентрациях, чем таковые в крови. Верапамил проникает в грудное молоко, проходит через плаценту и определяется в крови пупочной вены в родах. Быстрое в/в введение вызывает гипотензию у матери, приводящую к дистрессу плода.

Нарушение функции печени и почек. При заболеваниях печени необходимо снижение дозы БКК. При почечной недостаточности корректировка дозы необходима только при применении верапамила и дилтиазема вследствие возможности их кумуляции.

Педиатрия. БКК следует применять с осторожностью у детей до 18 лет, т.к. их эффективность и безопасность не установлены. Однако специфических педиатрических проблем, которые ограничивали бы применении БКК в этой возрастной группе, не предполагают. В редких случаях после в/в введения верапамила у новорожденных и грудных детей были отмечены тяжелые побочные гемодинамические эффекты.

Гериатрия. У пожилых людей БКК следует применять в низких дозах, т.к. у этой категории пациентов метаболизм в печени снижен. При изолированной систолической гипертонии и склонности к брадикардии предпочтительнее назначать производные дигидропиридина пролонгированного действия.

Взаимодействие антагонистов кальция с другими ЛС. Нитраты, бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, диуретики, трициклические антидепрессанты, фентанил, алкоголь усиливают гипотензивный эффект. При одновременном применении НПВС, сульфаниламидов, лидокаина, диазепама, непрямых антикоагулянтов возможно изменение связывания с белками плазмы, значительное увеличение свободной фракции БКК и, соответственно, увеличение риска побочных эффектов и передозировки. Верапамил усиливает токсическое действие карбамазепина на ЦНС.

Опасно вводить БКК (особенно группы верапамила и дилтиазема) с хинидином, прокаинамидом и сердечными гликозидами, т.к. возможно чрезмерное снижение ЧСС. Сок грейпфрута (большое количество) увеличивает биодоступность.

Антагонисты кальция могут применяться в комбинированной терапии. Особенно эффективно сочетание производных дигидропиридина с бета-адреноблокаторами. При этом происходит потенцирование гемодинамических эффектов каждого из препаратов и усиление гипотензивного действия. Бета-адреноблокаторы препятствуют активации симпато-адреналовой системы и развитию тахикардии, возможной в начале лечения БКК, а также снижают вероятность развития периферических отеков.

В заключение можно отметить, что антагонисты кальция являются эффективными средствами для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Для оценки эффективности и своевременного выявления нежелательного действия БКК во время лечения необходимо проводить мониторинг АД, ЧСС, AV проводимости, важно также контролировать наличие и степень выраженности сердечной недостаточности (появление сердечной недостаточности может служить причиной отмены БКК).

Источник: www.rlsnet.ru

Средства, блокирующие кальциевые каналы (антагонисты кальция)

К блокаторам кальциевых каналов 1-типа, используемым при стенокардии, относятся верапамил, дилтиазем, нифедипин (Фенигидин), амлодипин (Нормодипин) и другие препараты. Основной принцип их действия заключается в том, что они нарушают проникновение ионов кальция из экстрацеллюлярного пространства в мышечные клетки сердца и сосудов через потенциалзависимые медленные кальциевые каналы (1-каналы).

Антиангинальное действие АК у больных ИБС обусловлено дилатацией как крупных, так и мелких венечных артерий (в том числе и коллатералей), предотвращением или устранением их спазма, увеличением кровотока в зоне ишемии, снижением постнагрузки левого желудочка, снижением потребления кислорода миокардом. Кроме того, АК улучшают диастолическое расслабление левого желудочка, функция которого нарушается уже на ранних этапах заболевания и особенно в период ишемии миокарда. Вазодилатирующие свойства АК проявляются на уровне мелких артерий и артсриол. Благодаря этому улучшается микроциркуляция в различных сосудистых бассейнах. Кроме того, АК уменьшают вязкость крови, тормозят агрегацию тромбоцитов, продукцию тромбоксана, увеличивают продукцию простациклина эндотелиоцитами артериол, повышают фибринолитическую активность крови, благоприятно влияют на пероксидное окисление липидов. Все это является дополнением к их положительному гемодинамическому эффекту, особенно у людей пожилого и старческого возраста, так как указанные изменения наблюдаются уже при физиологическом старении и усугубляются при развитии ИБС.

Рис. 4.17. Локализация действия блокаторов кальциевых каналов в гладких мышцах артерий [1]

АК оказывают положительное влияние на функцию почек, снижая почечное сосудистое сопротивление, увеличивают клубочковую фильтрацию, почечный кровоток и эффективный почечный плазмоток. Под их влиянием увеличивается мозговой кровоток, что предупреждает развитие ишемических повреждений мозга. В последние годы, помимо антиангинального, установлен антиатеросклеротический эффект АК, что имеет немаловажное значение для больных ИБС. Механизм его связан с периферическими гемодинамическими эффектами, торможением переноса липидов через эндотелий, влиянием на содержание кальция в эндотелиальных клетках, ингибированием миграции и пролиферации гладкомышечных клеток, хемотаксиса нейтрофильных гранулоцитов и макрофагов, влиянием на метаболизм липидов. Наблюдаются индукция рецепторов к липопротеидам низкой плотности и активация лизосомального катаболизма эфиров холестерина без одновременного изменения липидемии.

Способность АК блокировать различные кальциевые каналы неодинакова. Так, действие дигидропиридиновых производных в основном коронарное и периферическое вазодилатирующее, тогда как отрицательное ино-, хроно- и дромотропное действие выражено слабо. Кардиодепрессивный эффект этой группы АК может не проявляться. В противоположность этому, отрицательный ино-, хроно- и дромотропный эффекты верапамила и в меньшей степени дилтиазема преобладают над их вазодилатирующим действием. Поэтому всрапамил с успехом применяется для восстановления сердечного ритма при тахикардии, экстрасистолии.

Сосудорасширяющее действие нифедипина после приема внутрь начинается через несколько минут, дилтиазема – через 15–30 мин, верапамила – через 20–40 мин.

Монотерапия АК рекомендуется больным хронической ИБС в следующих случаях: 1) при наличии противопоказаний к назначению β-адрено- блокаторов; 2) повышенном артериальном давлении (чаще используют Нифедипин, Дилтиазем); 3) нарушениях сердечного ритма (Верапамил).

Терапия антагонистами кальция может быть непрерывной, длительной (в течение многих лет). В то же время отмечено, что при длительном (2 мес. и более) приеме нифедипина и других дигидропиридиновых производных (нитрендипин, нимодипин и др.) обнаруживается снижение их антиишемического эффекта. В противоположность этому при длительном приеме верапамила или дилтиазема антиангинальный эффект не только не ослабевает, но нередко даже усиливается. Это связано с тем, что фармакокинетика верапамила и дилтиазема при длительном приеме существенно меняется: снижается их клиренс, а биодоступность повышается вследствие насыщения и инактивации ферментов, разрушающих их при первом прохождении через печень.

Антагонисты кальция являются эффективными средствами для лечения стенокардии Принцметала (спонтанная или вариантная стенокардия). Она отличается от стенокардии напряжения тем, что приступы возникают в состоянии покоя без предшествующих изменений гемодинамики, ведущих к увеличению потребности в кислороде. В основе – спазм крупной коронарной артерии с развитием трансмуральной ишемии большой зоны микарда. В момент спазма – резкая боль за грудиной, появление потливости, общей слабости, кратковременной потери сознания, снижение АД, аритмия. Чаще его приступ проходит самостоятельно через 1-2 мин. Толерантность к физическим нагрузкам может быть высокой, если нет стенозирующих изменений коронарных артерий.

Антагонисты кальция назначают самостоятельно или в сочетании с нитратами. Они применяются также у больных, которым противопоказаны β-адреноблокаторы: при сочетании стенокардии с наклонностью к бронхоспазму, на фоне выраженной брадикардии (препараты дигидропиридина, но не Верапамил, Дилтиазем). Достоинством этой группы является угнетение агрегации тромбоцитов, связанное с блокадой метаболизма кальция в клетке и нарушением синтеза проагрегатных простагландинов. Наиболее широко для лечения стенокардии применяют нифедипин и его аналоги (см. также «Лечение ГБ»). Они расширяют сосуды в дозах, не вызывающих снижения сократимости миокарда, снижают постнагрузку и улучшают коронарный кровоток, особенно в зоне ишемии. У больных без признаков сократительной дисфункции левого желудочка, которым по тем или иным причинам не могут быть назначены β-адрсноблокаторы, применяют дилтиазем или верапамил, а если этого окажется недостаточно для предупреждения приступов стенокардии – длительно действующий нитрат.

Если обнаруживается исчезновение или снижение антиангинального эффекта применяемого препарата, вариантом лечебной тактики является замена его другим препаратом или назначение комбинированной терапии. При увеличении дозы чаще всего обнаруживаются побочные эффекты при отсутствии антиангинального действия.

Основные побочные эффекты АК разделяют на три группы: 1) связанные с вазодилатацией (головная боль, головокружение, гиперемия кожи, сердцебиение, периферические отеки, преходящая гипотония); 2) отрицательные ино-, хроно- и дромотропный эффекты, из-за которых АК (в первую очередь, верапамил и дилтиазем) противопоказаны при тяжелой дисфункции левого желудочка, синдроме слабости синусового узла, АВ-блокаде 2–3-й степени; 3) желудочно-кишечные эффекты (запор, тошнота и др.).

Комбинация АК (нифедипин или его аналоги) и БАБ эффективна, но опасна. Совместное применение нитратов и нифедипина может вызвать резкое снижение артериального давления, коллапс.

Применение нифедипина не рекомендуется при острой коронарной недостаточности, а также у больных со сниженной сократимостью левого желудочка.

При необходимости отмены АК рекомендуется постепенное прекращение приема, так как в случае резкой их отмены (особенно верапамила, дилтиазема) может наблюдаться увеличение частоты приступов стенокардии, эпизодов ишемии миокарда.

Размышляем самостоятельно

β1-рецепторы в основном (-70%) находятся в миокарде, в то время как (β2-рецепторы – в сердце и гладкомышечной мускулатуре мелких сосудов и бронхиол. Стимуляция обоих типов рецепторов ведет к повышению сократительной способности сердца и ЧСС. Катехоламины, медиаторы СНС, соединяясь с рецепторами, активируют G-белки, включая стимулирующий G-белок (Gs), ингибирующий Gj-белок (активирующийся β2-рецепторами) и Gq-белок (активирующийся α1-рецепторами). Первичный эффект β1-стимуляции с помощью Gs-белка ведет к активации аденилатциклазы, которая увеличивает концентрацию внутриклеточного циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Вслед за цАМФ запускается цАМФ-зависимая протеинкиназа А (ПКА), которая ведет к увеличению уровня фосфорилирования и модификации многих клеточных белков, включая различные ионные каналы и транспортеры. ПКА-связанные плазменные Са2+-каналы L-типа и сарколемальные Са2+-высвобождающие канаты увеличивают внутриклеточный Са2+ с последующим усилением сократительной функции клетки, а цЛМФ увеличивает ЧСС благодаря стимуляции Ij-канала. If-ингибиторы блокируют внутриклеточно If-канал, действуя на диастолическую деполяризацию. AΚ блокируют кальциевые канала i-типа, замедляя развитие потенциала действия и уменьшая инотропную функцию. Если β-селективные β-АБ бисопролол и метопролол блокируют только β1-, то неселективный карведилол – еще и α1- и β2-рецепторы, угнетая, тем самым, каскад реакций, указанных выше. Таким образом, блокада обоих типов рецепторов ведет к неоднозначному влиянию на сократительную способность сердца и ЧСС.

Рис. 4.18. Молекулярные механизмы действия 1уингибиторов (ивабрадин) и БАБ (бисопролол, метопролол, карведилол) [2] :

α1-Ρ – а,-адренергический рецептор; АЦ – аденилатциклаза; β1/2-Ρ – адренергические рецепторы; [Ca2+] – вольтаж-зависимый Са2+-канал; ДАГ – диацилглицерол; ЭР – эндоплазматический ретикулум; HCN – канат, активирующийся при гиперполяризации; ИФ3 – инозитол-1,4,5- трифосфат; ИФ3Р – ИФ3-рецептор; Ф – фосфорилирование; ПКА – протеинкиназа; ПКС – протеинкиназа С

Открытие в 1980-х гг. одного из ключевых детерминантов частоты сердечных сокращений (ЧСС) – ионных f-каналов – проложило путь к разработке препаратов, позволяющих достичь изолированного уменьшения ЧСС. Эти препараты могут быть рекомендованы в случае непереносимости β-адреноблокаторов больными хронической сердечной недостаточностью (ХСН). В настоящее время на рынке присутствует препарат Ивабрадин (Кораксан®). Его средняя суточная доза – 10 мг. Целевая ЧСС – 58–64 удара в минуту. В отличие от других средств, которые уменьшают ЧСС, Ивабрадин сохраняет сократимость миокарда и диастолическую функцию и при этом не оказывает никакого влияния на электрофизиологические параметры и метаболизм углеводов и жиров. Молекулярные механизмы действия If-ингибиторов (ивабрадин) и БАБ представлены на рис. 4.18. Важно, что Ивабрадин не снижает артериальное давление (АД) и не изменяет периферическое сопротивление сосудов. Клинические испытания Ивабрадина с участием более 20 тыс. пациентов показали, что препарат эффективен при сердечной недостаточности (СИ) и ишемической болезни сердца (ИБС) и характеризуется хорошими показателями безопасности и переносимости лечения.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента. Показаны всем больным с ИБС, перенесшим инфаркт миокарда, с признаками сердечной недостаточности, артериальной гипертензией, сахарным диабетом.

Принимая во внимание данные крупных исследований (НОРЕ, EUROPA), ряд экспертов рекомендуют назначать ИАПФ (рамиприл, периндоприл) всем больным с ИБС.

• [1]Харкевич Д. А. Указ. соч.
• [2]Загидуллин Н. Ш., Загидуллин Ш.З. Особенности фармакологического воздействия на симпатический тонус и частоту сердечных сокращений при сердечно-сосудистых заболеваниях // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2009. № 8(2).

Источник: studme.org

Газета «Новости медицины и фармации» Кардиология (274) 2009 (тематический номер)

Блокаторы кальциевых каналов: механизмы действия, классификация, показания и противопоказания к применению

Авторы: И.В. Давыдова, Н.А. Перепельченко, Л.В. Клименко, Кафедра кардиологии и функциональной диагностики НМАПО им. П.Л. Шупика, г. Киев

По современным представлениям, антагонисты кальция — это большая и достаточно неоднородная по химической структуре группа лекарственных препаратов, объединяемых одним общим свойством — конкурентным антагонизмом в отношении потенциалзависимых кальциевых каналов клеточных мембран. Антагонисты кальция действуют на L-тип, или медленные кальциевые каналы, поэтому эту группу лекарственных средств более точно называют «блокаторы медленных кальциевых каналов» или «блокаторы кальциевых каналов» (БКК). Антагонисты кальция применяются в кардиологии более 30 лет. Широкому использованию их в клинической практике способствовали высокая антиишемическая и антиангинальная эффективность, а также хорошая переносимость, установленные в ходе крупных клинических исследований. Приоритет открытия соединений, селективно блокирующих направленный внутрь клетки ток ионов кальция, принадлежит A. Fleckenstein (1964 г.). Им же впервые был предложен в 1969 г. термин «антагонисты кальция» для обозначения фармакологических свойств препаратов, которые обладали одновременно коронарным вазодилатирующим и отрицательным инотропным эффектом [22]. Действие этих препаратов на миокард очень напоминало признаки дефицита кальция, описанные Ringer в 1882 г. [33]. Первый представитель БКК — верапамил был синтезирован 21 мая 1959 г. доктором Ferdinand Dengel — это произошло на 10 лет раньше, чем появился термин «антагонисты кальция». В 1963 г. начато использование верапамила в клинике для лечения стенокардии. В 70-е годы прошлого века были созданы и начали применяться в клинике два других представителя БКК — нифедипин и дилтиазем. С этого времени БКК заняли прочные позиции в кардиологической практике. В течение последних нескольких лет происходит активное увеличение арсенала применяемых препаратов этого класса. Совершенствуются формы существовавших ранее препаратов, синтезируются новые химические соединения, пересматриваются показания для их применения.

Механизм действия блокаторов кальциевых каналов: связь с клиническим применением

Широкое внедрение в клиническую практику БКК привело к детальному изучению кальциевого гомеостаза. Было выявлено, что ионизированный Са 2+ принимает участие в регуляции большинства внутриклеточных процессов (автоматизм клеток синусового узла, сокращение и расслабление миокарда, инкреция, деление и рост клеток), имеет связывающее значение между экзогенными факторами и регуляторными внутриклеточными механизмами.

В основе регуляции физиологического ответа клеток сердечно-сосудистой системы лежит различная проницаемость клеточных мембран для ионов Na, K, Ca. Мембрана контролирует перемещение этих ионов с помощью ионных насосов (например, для Na, K и др.), ионного обмена (в частности, обмен Na на ионы Са) и селективных ионных каналов (для ионов Nа, К или Са). Последние открываются в ответ на трансмембранную разность потенциалов или при связывании агонистов с рецепторами. Показано, что каждую секунду через один канал в клетку может поступать до 10 млн ионов [32]. Ионы кальция поступают в цитоплазму с помощью всех описанных механизмов. Однако ответственными за процесс «возбуждение — сокращение» и основное действие БКК являются потенциалзависимые кальциевые каналы, которые открываются при деполяризации клеточной мембраны [26]. Кальциевые каналы — это макромолекулярные белки, которые как бы «рассекают» мембраны клеток. По этим каналам происходит движение ионов кальция внутрь клетки миофибриллы и из клетки наружу.

Кальциевые каналы имеют следующие особенности: каждый канал пропускает около 30 000 ионов кальция в 1 с; селективность каналов относительна, так как по ним поступают также ионы натрия, бария, стронция, водорода; диаметр пор каналов 0,3–0,5 нм; вход ионов кальция по каналам после деполяризации клеточной мембраны происходит медленнее, чем вход ионов натрия, поэтому потенциалзависимые кальциевые каналы называют медленными в отличие от быстрых натриевых каналов [24]. Функция каналов изменяется под влиянием различных неорганических (ионы кобальта, марганца, никеля) и органических ингибиторов (лекарственные препараты — ингибиторы кальциевых каналов). Выделяют шесть типов потенциалзависимых кальциевых каналов [35]. Наиболее важными в сердечно-сосудистой системе являются L- и Т-типы [16]. Каналы Т- и L-типов обнаружены в миокарде, гладкой мускулатуре сосудов. Т-каналы быстро инактивируются, и ток кальция через них незначителен. L-каналы инактивируются медленно, через них в клетку проникает большая часть внеклеточного кальция. L-каналы чувствительны к действию БКК, Т- и N-каналы не имеют рецепторов для антагонистов кальция.

Кальциевые каналы L-типа состоят из 5 субъединиц — альфа-1 и -2, бета, гамма и сигма [17]. Основное значение имеет субъединица, выполняющая функцию кальциевого канала. Другие субъединицы играют стабилизирующую роль. На поверхности субъединицы имеются рецепторы, с которыми взаимодействуют БКК.

Ток ионов кальция через L-каналы формирует плато потенциала действия [27]. В синусовом узле (СУ) ионы кальция принимают участие в обеспечении функции водителя ритма, в атриовентрикулярном (АВ) соединении регулируют проведение возбуждения [25]. В гладкомышечной ткани каналы L-типа необходимы для электромеханического сопряжения процессов возбуждения и сокращения [10]. Блокирование медленных каналов БКК препятствует поступлению ионов Са 2+ в клетку и угнетает или полностью блокирует сокращение без существенного влияния на потенциал действия, то есть возбуждение разобщается с сокращением [15].

В движении ионов Са 2+ в возбудимых клетках различают два цикла — экстра- и интрацеллюлярный. В результате экстрацеллюлярного цикла ионы Са 2+ попадают внутрь клетки, связываются с белком тропонином и запускают внутриклеточный кальциевый цикл, во время которого из саркоплазматического ретикулума высвобождаются ионы Са 2+ , необходимые для сопряжения процессов возбуждения и сокращения в сердце — индуцируемое кальцием высвобождение кальция [20, 28]. В гладкомышечных волокнах (ГМК) сокращение начинается после связывания кальция с кальмодулином [27]. В кардиомиоцитах деполяризация мембраны запускает быстрое «фазовое» сокращение, которое коррелирует с активностью L-каналов. В сосудистых же клетках деполяризация мембраны индуцируется каскадом внутриклеточных процессов, следующих за активацией мембранных рецепторов гормонами и нейротрансмиттерами, что приводит к медленно развивающемуся и длительному тоническому сокращению ГМК [29].

Т-тип каналов обнаружен в ГМК сосудов, включая коронарные, почечные и мозговые, но практически отсутствует в КМЦ взрослых. Т-каналы выявляются лишь при гипертрофии миокарда или пролиферации ГМК сосудистой стенки [23, 26]. Т-тип кальциевых каналов был обнаружен и в таких возбудимых тканях, как нейросекреторные клетки, иннервирующие вазомоторные центры в стволе мозга, корковый и мозговой слои надпочечников, юкстагломерулярный аппарат почек [24]. Подобно L-типу, каналы Т-типа открываются при деполяризации мембраны. Однако величина мембранного потенциала, при которой открываются Т-каналы, значительно меньше, чем потенциал, открывающий L-каналы, они одинаково проницаемы для ионов Са 2+ и Ва 2+ и быстро инактивируются [36]. В гладкой мускулатуре Т-каналы играют роль в поддержании сосудистого тонуса. Кроме того, Т-каналы играют важную роль в пейсмейкерной активности СУ и проведении импульса [38]. Каналы N-типа имеются только в мембранах нейронов.

Клетки, например кардиомиоциты и гладкомышечные клетки сосудов, имеют малый запас кальция в саркоплазматическом ретикулуме, поэтому будут особенно чувствительными к блокаде трансмембранного тока Са 2+ .

Количество кальция и кинетика его проникновения в цитозольное пространство обусловливают скорость и силу сокращения кардиомиоцитов, а кинетика диссоциации кальция с регуляторными белками — скорость расслабления в диастолу. В терапевтических дозах БКК не вызывают полной блокады кальциевых каналов, так как это несовместимо с жизнью, а только нормализуют трансмембранный ток кальция, который увеличен при патологических состояниях. Необходимо отметить, что каждый БКК имеет «персональный» локус фиксации [21]. БКК блокируют поступление кальция в клетку, снижая превращение связанной с фосфатами энергии в механическую работу, и уменьшают таким образом способность мышечного волокна (миокардиального или в сосудах) развивать механическое напряжение. Результатом перечисленного является расслабление мышечного волокна, что обусловливает появление на органном уровне целого ряда явлений. Так, действие БКК на стенку коронарных артерий ведет к их расширению (вазодилатационный эффект), а влияние на периферические артерии — к снижению системного артериального давления (АД) (за счет уменьшения периферического сопротивления). Перегрузка кардиомиоцитов ионами кальция в значительной степени ответственна за повреждение митохондрий в ишемизированном миокарде. Снижение количества кальция, поступающего к сократительной системе, приводит к уменьшению расщепления АТФ, расхода энергии на сокращение и потребности миокарда в кислороде. В условиях ишемии и гипоксии БКК, предотвращая перегрузку кальцием, оказывают защитное действие на миокард — предупреждают функциональные и структурные повреждения кардиомиоцитов. Эти свойства БКК уменьшают неблагоприятные последствия ишемии миокарда, восстанавливают нарушенный баланс между потребностью миокарда в кислороде и его доставкой. Блокирование кальциевого поступления в тромбоциты угнетает их агрегацию. Имеются также данные и об антиатеросклеротическом действии БКК. Другие экстракардиальные эффекты БКК — снижение давления в легочной артерии в сочетании с дилатацией бронхов, воздействие на мозговое кровообращение; несколько особняком стоят антиаритмические свойства.

Таким образом, основными эффектами БКК являются следующие [4]:

1. БКК влияют на трансмембранный вход Са по медленным каналам в кардиомиоциты при возбуждении. Это уменьшает Са-зависимое расщепление АТФ, силу сокращения миокарда и потребность сокращающегося сердца в кислороде.

2. БКК снижают тонус гладкой мускулатуры стенки сосудов, зависящий от ионов Са, и устраняют (предупреждают) их спастическое сокращение. Дилатация системных сосудов, преимущественно артериол, снижает сопротивление в большом круге кровообращения и уменьшает постнагрузку на сердце.

3. БКК увеличивают коронарный кровоток в ишемизированных участках с помощью уменьшения коронароспазма и сокращения, а также посредством вазодилатации коллатерального ложа.

4. Снижение поступления Са в клетки синоатриального и атриовентрикулярного узлов замедляет частоту спонтанных возбуждений нормального водителя ритма сердца, а также скорость атриовентрикулярного проведения. Большинство БКК угнетают эктопический автоматизм участка поврежденного миокарда.

5. Снижают агрегацию тромбоцитов и образование тромбоксана.

6. Ограничивают перекисное окисление липидов, что предупреждает образование свободных радикалов.

7. Проявляют антиатерогенные свойства; на ранних стадиях атеросклероза препятствуют образованию новых атеросклеротических бляшек; тормозят стенозирование коронарных артерий, подавляя пролиферацию гладкомышечных клеток сосудистой стенки.

Классификация блокаторов кальциевых каналов

В 1987 году Комитет экспертов ВОЗ разделил БКК на две группы — селективные и неселективные, выделив среди них 6 классов в зависимости от химической структуры.

К селективным БКК отнесены следующие три класса:

1. Фенилалкиламины (верапамил и его производные).

2. Дигидропиридины (нифедипин и его производные).

3. Бензотиазепины (дилтиазем и его производные).

Тканевая селективность в действии указанных классов БКК проявляется в том, что они не действуют на скелетные мышцы, мышцы бронхов, трахеи и кишечника, а также на нервную ткань. Поэтому для них не характерно развитие соответствующих побочных реакций и отрицательное влияние на качество жизни. Этим они выгодно отличаются от β-блокаторов [12, 13].

В 1996 году Т. Toyo-Oka и W. Nayler рекомендовали классификацию БКК, в которой была отображена эволюция создания этих лекарственных препаратов (табл. 1). В основу данной классификации положено следующее:
1) химическая структура, от которой зависят фармакологические эффекты препарата. Так, например, дигидропиридины больше воздействуют на гладкую мускулатуру сосудов и практически не влияют на миокард и проводящую систему сердца. А фенилалкиламины (верапамил), напротив, оказывают большее влияние на миокард, функции синусового и атриовентрикулярного узлов, чем на гладкую мускулатуру сосудов;
2) фармакокинетика.

Лекарственные формы антагонистов кальция пролонгированного действия подразделяются на две подгруппы: к подгруппе IIa относят препараты, продление эффекта которых осуществляется за счет помещения препарата в специальную таблетку или капсулу, обеспечивающую замедленное высвобождение препарата. К подгруппе IIb относят препараты, продление эффекта которых осуществляется за счет способности более длительно циркулировать в крови [19].

В 1997 г Б.А. Сидоренко и соавт. [14] рекомендовали современную классификацию БКК, в которой учитывались возможность этих препаратов влиять на L-, Т- и R-типы кальциевых каналов и наличие дополнительных свойств (табл. 2).

Очень важной для клинициста является классификация БКК, разделяющая все препараты на две большие подгруппы, исходя из их влияния на тонус симпатической нервной системы. Первая подгруппа — так называемые замедляющие пульс антагонисты кальция (или недигидропиридиновые антагонисты кальция). К ним фактически относятся два препарата — верапамил и дилтиазем. Вторая подгруппа — увеличивающие пульс антагонисты кальция, или дигидропиридины [1].

Общая характеристика блокаторов кальциевых каналов

К первому поколению блокаторов кальциевых каналов относятся нифедипин, верапамил и дилтиазем. Все эти препараты были получены в 60-х годах ХХ века и сохраняют свое значение до настоящего времени (их называют препаратами I поколения или препаратами-прототипами). Три основных препарата этой группы существенно отличаются по химическому строению, местам связывания на кальциевых каналах, а также по тканевой сосудистой специфичности.

Так, избирательность дигидропиридиновых БКК нифедипина и амлодипина в отношении сосудов в 10 раз, фелодипина и исрадипина — в 100, а нисолдипина — в 1000 раз больше, чем в отношении миокарда, по сравнению с верапамилом и дилтиаземом [7]. Дигидропиридиновые БКК обладают менее выраженным кардиодепрессивным действием и не влияют на синусовый и АВ-узел. Снижение постнагрузки и коронарная вазодилатация наиболее выражены в этой группе. Короткодействующий нифедипин используется сегодня в основном для купирования гипертонических кризов, в то время как другие пролонгированные формы нифедипина в числе других БКК рекомендуются для длительного лечения больных ИБС и артериальной гипертензией.

Производные дифенилалкиламина (группа верапамила) и бензотиазепина (группа дилтиазема) оказывают влияние как на сосуды, так и на сердце. Они угнетают автоматизм синусового узла, удлиняют атриовентрикулярную проводимость, повышают рефрактерность атриовентрикулярного соединения, снижают сократимость миокарда, уменьшают периферическое сосудистое сопротивление и предупреждают спазм коронарных артерий. Препараты этих групп снижают ЧСС, для верапамила более характерен отрицательный инотропный эффект [9]. Недигидропиридиновые БКК описываются как обладающие частотнозависимым эффектом: чем более часто открываются кальциевые каналы, тем лучше проникновение недигидропиридиновых БКК к местам связывания [10]. Это объясняет их влияние на ткани АВ-узла при пароксизмальных тахикардиях. Таким образом, БКК группы верапамила и дилтиазема обладают антиангинальным, антиаритмическим и гипотензивным действием.

Однако кратковременность действия препаратов-прототипов требовала многократного их приема в течение суток, что создавало известные неудобства больным. Прием БКК короткого действия сопровождался большим размахом терапевтической концентрации препаратов в плазме, вызывающим «пики» и «спады», что приводило к неустойчивости вазодилатирующего эффекта и сопровождалось рефлекторной нейрогуморальной активацией. В результате наблюдалось повышение вариабельности (колебаний) АД и частоты сердечных сокращений, а суточная кривая АД напоминала зубья пилы.

Эти моменты заслуживают особого внимания, так как тахикардия и вариабельность АД являются независимыми факторами риска прогрессирования осложнений артериальной гипертензии. Кроме того, при применении БКК I поколения у пожилых пациентов может реализоваться их прямое отрицательное инотропное действие с последующим угнетением функции миокарда [12].

Вероятно, эти обстоятельства и обусловили поиски возможностей создания препаратов-прототипов пролонгированного действия, что могло бы привести к однократному, максимум двукратному приему препарата. Это стремление привело к созданию в 80-х годах XX века антагонистов кальция II поколения, которые обладают большей продолжительностью действия, хорошей переносимостью, тканевой специфичностью, селективностью.

На сегодняшний день в группе БКК — производных дигидропиридина — современные пролонгированные лекарственные формы практически полностью вытеснили короткодействующие препараты I поколения.

Препараты нового поколения представляют собой различные лекарственные формы:
— с замедленным высвобождением — retard или slow-release (в виде таблеток и капсул);
— с двухфазным высвобождением (rapid-retard);
— терапевтические системы 24-часового действия (система GITS).

БКК II поколения отличаются улучшенным фармакокинетическим профилем и более высокой вазоселективностью. По сравнению с препаратами I поколения для них характерны более продолжительный период полувыведения (для БКК I поколения Т_1/2 составляет 4–6 ч, II поколения — 12–24 ч), большая продолжительность действия, более плавное нарастание концентрации препарата в плазме крови (отсутствие пикообразного изменения концентрации), более отсроченное начало действия и время появления максимального эффекта. В практическом плане это обусловливает тот факт, что БКК II поколения лишены многих побочных эффектов препаратов I поколения, прежде всего связанных с рефлекторной активацией симпатоадреналовой системы, а также имеют более удобный для пациента режим дозирования (1–2 раза в сутки). Препараты нифедипина пролонгированного действия расширяют основные коронарные артерии и артериолы (в том числе в ишемизированных участках миокарда) и предотвращают развитие спазма коронарных артерий. Таким образом, препараты нифедипина улучшают снабжение миокарда кислородом при уменьшении потребности в нем, что позволяет применять их при лечении стенокардии [9, 32]. Выраженная вазодилатация на фоне приема нифедипина обусловлена не только блокадой кальциевых каналов, но и стимуляцией высвобождения эндотелиальными клетками оксида азота, который является мощным природным вазодилататором; она также связана с усилением высвобождения брадикинина [21].

Некоторые новые БКК имеют лучшие свойства, чем препараты-прототипы. Так, галлапамил имеет более продолжительное действие, чем верапамил. Производный бензотиазепина клентиазем в 4 раза сильнее, чем дилтиазем, и его антиангинальный эффект более длительный. Более выраженная вазоселективность выявлена среди производных 1-4-дигидропиридиновых (фелодипин → амлодипин → нифедипин). Препарат нимодипин имеет более высокую чувствительность к мозговым артериям, нисолдипин — к коронарным артериям, фелодипин одинаково воздействует на коронарные сосуды и периферические артерии. Среди БКК с другой химической структурой заслуживает внимания монатепил, поскольку этот препарат имеет свойства α1-адреноблокатора с выраженными вазодилатирующими эффектами и четким гиполипидемическим и антисклеротическим действием. К положительным характеристикам БКК II поколения относят и новые дополнительные свойства, например антиагрегантная активность в отношении тромбоцитов (трапидил).

Однако фармакокинетические и фармакодинамические характеристики БКК II поколения были еще далеки от идеала. Для некоторых препаратов имелись проблемы высокой биодоступности. История клинического внедрения БКК была несколько омрачена опытом применения мибефрадила, представителя новой подгруппы селективных блокаторов Т-каналов, который, обладая высокой антигипертензивной активностью, был изъят из клинического применения из-за многочисленных случаев взаимодействия с другими препаратами.

Несмотря на то что с появлением БКК II поколения связан несомненный прогресс в эффективности и безопасности, актуальной проблемой было создание более совершенных препаратов. Требованием к БКК III генерации стало равномерное высвобождение активного вещества на фоне равномерно выраженного (включая ранние утренние часы) и более продолжительного действия. При разработке новых препаратов стояли задачи улучшения органопротективных характеристик, а также безопасности в группе высокого риска и при взаимодействии с другими широко применяемыми препаратами.

В настоящее время в группу БКК III поколения входят три препарата из группы производных дигидропиридина — амлодипин, лацидипин и лерканидипин (табл. 1). От других представителей класса они отличаются уникальным способом взаимодействия с высокоаффинными специфическими связывающими участками в комплексах кальциевых каналов и большой продолжительностью действия. Эталонным препаратом дигидропиридиновых БКК III поколения абсолютное большинство исследователей считают амлодипин, который отличается высокой эффективностью, минимальным для представителей своего класса количеством побочных эффектов, сверхдлительным действием (на протяжении более 24 ч).

Вышеуказанные характеристики БКК III поколения определяют постепенное начало и длительное антигипертензивное действие. Эти свойства являются важнейшими характеристиками, поскольку считаются необходимыми для оптимальной антигипертензивной терапии. Опытом клинического применения подтверждена высокая значимость отношения (коэффициента) остаточного эффекта к максимальному, а также незначительных колебаний артериального давления при однократном (в течение суток) приеме препаратов.

Синтезирован единственный левовращающий изомер амлодипина — S-амлодипин, который сохраняет все позитивные эффекты на сердечно-сосудистую систему рацемической формы амлодипина, но в очень незначительном количестве случаев вызывает неблагоприятные побочные эффекты в виде периферических отеков. Кроме этого, имеется еще один позитивный эффект препарата в виде меньшей метаболической нагрузки на печень, потому что нет необходимости метаболизировать ненужный R-изомер. Было показано, что новая форма препарата обладает высокой клинической эффективностью при половинной дозе в сравнении с рацемической формой амлодипина.

Кроме синтетических БКК, используются препараты растительного происхождения. Так, тетрандрин и транминон долгое время применяются в китайской народной медицине для лечения коронарной недостаточности.

Фармакокинетика и фармакодинамика блокаторов кальциевых каналов

БКК активно связываются с белками и в разной степени подвергаются эффекту первого прохождения. Их биодоступность варьирует в широких пределах — от 20 до 90 % [2]. Данные о фармакокинетике БКК различных групп приведены в табл. 3.

Новые лекарственные формы (табл. 4) обеспечивают постоянную концентрацию препарата в крови и длительное действие. Фармакокинетика некоторых БКК зависит от возраста больных и сопутствующей патологии. Клиренс нифедипина, верапамила, дилтиазема, амлодипина и фелодипина может снижаться у лиц старших возрастных групп [5, 6].

Основные фармакологические эффекты БКК представлены в табл. 5. Все БКК уменьшают постнагрузку. Снижение системного сосудистого сопротивления и среднего давления в аорте после приема нифедипина выражено значительно больше, чем после верапамила и дилтиазема, и сопровождается существенным увеличением частоты сердечных сокращений. Соответственно степени уменьшения постнагрузки увеличиваются фракция изгнания, сердечный и ударный индекс левого желудочка.

БКК отчетливо улучшают диастолическую функцию левого желудочка, особенно связанную с ишемией миокарда [8]. Существует несколько гипотез, объясняющих предупреждение дисфункции левого желудочка у больных ИБС под влиянием верапамила и дилтиазема. Эти БКК могут уменьшать распространенность хронической ишемии миокарда, увеличивая коронарный кровоток за счет прямого влияния на гладкую мускулатуру сосудистой стенки или усиления коллатерального кровотока. Такой механизм наиболее вероятен у тех больных, у которых ишемия в большей степени связана с вазоконстрикторными реакциями сосудов, чем с фиксированной обструкцией.

Другим механизмом предупреждения ишемической дисфункции левого желудочка является улучшение фазы релаксации за счет уменьшения постнагрузки. Это приводит к снижению напряжения миокарда и уменьшению потребности его в кислороде. Наконец, прямой эффект БКК при улучшении диастолической функции может быть обеспечен за счет подавления сократительной активности миокарда и, таким образом, сохранения АТФ в сердечной мышце. Уменьшение потребности в АТФ прямо коррелирует со снижением тока кальция через медленные каналы в ранних стадиях ишемии миокарда. Такая возможность предполагается лишь для верапамила и дилтиазема, поскольку нифедипин увеличивает сократимость миокарда [35].

Следовательно, БКК обладают кардиопротекторным эффектом, который реализуется через улучшение перфузии миокарда, уменьшение потребности миокарда в кислороде, уменьшение образования свободных радикалов и перегрузки кардиомиоцитов ионами кальция, что приводит к регрессированию гипертрофии и клинического повреждения миокарда левого желудочка.

Эффекты блокаторов кальциевых каналов на реноваскулярную гемодинамику

БКК имеют позитивное влияние на почечную гемодинамику. Они улучшают почечное кровообращение, несмотря на снижение перфузионного давления в результате нормализации артериального давления. Этот эффект реализуется путем прямого действия на сосудистый тонус и непрямого — блокирование вазоконстрикторного действия эндотелина-1 и ангиотензина II. БКК улучшают натрийурез, практически не изменяют уровни К – и Mg 2+ плазмы крови [31].

Некоторым БКК свойственно антисклеротическое действие на почечную паренхиму. Этот эффект реализуется путем торможения влияния фактора роста, уменьшения пролиферации фибробластов. Среди БКК антисклеротическим действием обладают лерканидипин, фелодипин и дилтиазем. Продолжительное применение БКК (особенно лерканидипина и дилтиазема) уменьшает протеинурию. Так, в исследовании DIAL была показана способность лерканидипина снижать альбуминурию, которая на сегодняшний день не доказана для других дигидропиридиновых производных.

В последние годы установлено, что производные бензотиазепина длительного действия обнаруживают больший антипротеинурический эффект, чем дигидропиридиновые производные. Дилтиазем успешно используется у диализных больных, особенно в сочетании с ИАПФ. Применение дилтиазема может продлить выживание трансплантированной почки [35].

Метаболические и плейотропные свойства блокаторов кальциевых каналов

БКК являются метаболически нейтральными, что проявляется в отсутствии влияния на пуриновый, углеводный, липидный и электролитный обмены. Кроме того, БКК имеют и другие позитивные вспомогательные эффекты [22]. Они улучшают реологические свойства крови, снижают агрегацию тромбоцитов, тормозят прогрессирование атеросклероза благодаря улучшению эндотелиальной дисфункции (уменьшение влияния эндотелина-1 и улучшение эндотелийзависимого расслабления).

Показания для назначения блокаторов кальциевых каналов в кардиологической практике

Чаще эти лекарственные препараты используются в лечении артериальных гипертензий и ишемической болезни сердца. БКК, кроме амлодипина, лерканидипина и фелодипина, не используются в лечении сердечной недостаточности, поскольку имеют негативное влияние на инотропную функцию сердца. Получены данные, подтверждающие возможность использования малых доз дилтиазема у больных дилатационной кардиомиопатией с фракцией выброса 50 %, то есть в случаях диастолической дисфункции левого желудочка. Но в лечении сердечной недостаточности БКК широко не используются.

Сочетание ИБС или АГ с СД также выводит БКК на первый план при определении приоритетных направлений современной терапии [3]. Выбор БКК как средства первого ряда в данной ситуации определяется наличием у больных СД большинства зарегистрированных показаний к применению этих препаратов: средняя и старшая возрастные группы, изолированная систолическая гипертензия, дислипидемия, поражение паренхимы почек, обструктивные расстройства периферического кровообращения. Наконец, использование БКК при таком сочетании позволяет избежать полипрагмазии и повысить приверженность пациента к лечению.

В лечении ИБС рекомендуют применять недигидропиридиновые БКК и дигидропиридины III поколения [9]. Однако недигидропиридиновые производные (верапамил, дилтиазем) имеют недостаточную продолжительность действия и не всегда прогнозируемую фармакодинамику. К тому же дигидропиридиновые производные по способности расширять коронарные сосуды достоверно превосходят верапамил и дилтиазем. Кроме того, они практически не оказывают никакого влияния на вегетативный статус, метаболически нейтральны, что дает им несомненные преимущества при выборе лекарственного средства для больных СД [8].

У больных суправентрикулярными тахикардиями (АВ-узловые реципрокные, ортодромные тахикардии) верапамил и дилтиазем являются препаратами выбора для купирования пароксизмов (90 % эффективности). У больных с фибрилляцией и трепетанием предсердий эти БКК влияют на АВ-проводимость, уменьшают частоту сердечных сокращений, что оказывает позитивное действие на сердечную гемодинамику.

БКК прекрасно комбинируются с ИАПФ, диуретиками, нитратами, сартанами, β -блокаторами (дигидропиридиновые). Поэтому для лечения больных АГ и ИБС эти препараты широко используют в комбинированной терапии, которая все чаще применяется в лечебной практике.

При комбинации БКК с другими лекарственными препаратами необходимо помнить, что верапамил повышает концентрацию дигоксина на 50–70 %, в то время как другие БКК не влияют на фармакокинетику сердечных гликозидов. Верапамил (в меньшей степени дилтиазем) в комбинации с β-блокаторами оказывает синергический эффект на контрактильную способность миокарда, проводящую систему сердца и функцию синусового узла. Кроме того, необходимо помнить, что верапамил в комбинации с дизопирамидом усиливают негативный инотропный эффект, свойственный этим препаратам, поэтому такое сочетание считается опасным. Также усиливаются проаритмогенные свойства антиаритмических препаратов [38].

В каких случаях врач должен назначать блокаторов кальциевых каналов?

БКК назначаются:
— при монотерапии или комбинированной терапии артериальной гипертензии;
— изолированной систолической гипертензии у лиц преклонного возраста;
— АГ и наличии сопутствующих состояний (сахарный диабет, бронхиальная астма, заболевание почек, подагра, дислипопротеинемия);
— ИБС: стабильная стенокардия напряжения, вазоспастическая стенокардия;
— ИБС с наджелудочковыми нарушениями ритма;
— ИМ без зубца Q (дилтиазем);
— ИБС при наличии сопутствующих состояний (сахарный диабет, бронхиальная астма, подагра, язвенная болезнь желудка, дислипопротеинемия);
— ИБС в комбинации с артериальной гипертензией;
— купирование пароксизмов суправентрикулярных тахикардий (тахикардии с узким QRS-комплексом ++ -Antagonisten (Iproveratril, D6000, Prenylamin) mit starken Hemeffekten auf die elektromekanische Koppelung im Warmbluter-myocard // Pflugers Arch. — 1969. — 307. — R25.

23. Gray G. et al. Effects of calcium channel blockade on the aortic intima in spontaneously hypertensive rats // Hypertension. — 1993. — 22. — 569-576.

24. Hermsmeyer K., Mishra S., Miyagama K., Minshall R. Physiologic relevance of T-type calcium-ion channels: potential indications for T-type calcium antagonists // Clin. Ther. — 1997. — 19 (Suppl. A). — 18-26.

25. Katz A.M. Physiology of the heart. — 2 nd ed. — New York: Raven Press, 1992.

26. Katz A.M. Cardiac ion channels // N. Engl. J. Med. 1993. — 328. — 1244-1251.

27. Katz A.M. Protein families that mediated Ca 2+ signaling in the cardiovascular system // Am. J. Cardiol. — 1996. — 78 (suppl. 9A). — 2-6.

28. Katz A. Calcium channel diversity in the cardiovascular system // J. Am. Coll. Cardiol. — 1996. — 28. — 522-529.

29. Nargeot J., Lory P., Richard S. Molecular basis on the diversity of calcium channels in cardiovascular tissues // Eur. J. Cardiol. — 1997. — Vol. 18 (Suppl. A). — A15-A26.

30. Opie L.N. // Eur. J. Cardiol. — 1997. — Vol. 18 (Suppl. A). — Р. A71-79.

31. Osterrieder W., Holck M. In vitro pharmacologic profile of Ro 40-5967, a novel Ca 2+ channel blocker with potent vasodilator but weak inotropic action // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1989. — 13. — 754-759.

32. Reuter H. et al. Properties of single calcium channels in cardiac cell culture // Nature. — 1982. — Vol. 297. — Р. 501-540.

33. Ringer S. A further contribution regarding the influence of the different constituents of the blood on the contraction of the heart // J. Physiol. Lond. — 1882. — 4. — 29-42.

34. Toshima H., Koga Y., Nagata H., Toyomasu K., Itaya K. et al. Comparative effects of oral diltiazem and verapamil in the treatment of hypertrophic cardiomiopathy. Double-blind crossover study // Japanese Heart J. — 1986. — 27. — 701-715.

35. Triggle D. Sites, mechanism of action, and differentiation of calcium channels antagonists // Am. J. Hypertens. — 1991. — 4. — 422S-429S.

36. Tsien R., Ellinor P., Horne W. Molecular diversity of voltage-dependent Ca 2+ channels // Trends Pharmacol. Sci. — 1991. — 12. — 349-354.

37. Varadi G., Mori Y., Mikala G., Schwartz A. Molecular determinants of Ca 2+ channel function and drug action // Trends Pharmacol. Sci. — 1995. — 16. — 43-49.

38. Zhou Z., Lipsius S. T-type calcium current in latent pacemaker cells isolated from cat right atrium // J. Moll. Cell. Cardiol. — 1994. — 26. — 1211-1219.

Источник: www.mif-ua.com