Трансплантация стволовых гемопоэтических клеток нашла применение в различных областях онкологии.
Эти клетки используются после высокодозной химиотерапии для снижения длительности депрессии (угнетения) костного мозга и сокращения риска инфекционных осложнений и кровотечений.
Стволовые клетки для трансплантации получают как от самого пациента (аутологичная трансплантация), так и от иммунологически совместимого родственного или неродственного донора (аллогенная трансплантация). Непосредственным источником стволовых гемопоэтических стволовых клеток может быть костный мозг, периферическая или пуповинная кровь.
Одним из наиболее частых показаний для применения стволовых клеток в онкологии является уменьшении длительности периода угнетения кроветворения после противоопухолевой терапии.
Применение современных противоопухолевых препаратов позволяет излечить или продлить жизнь значительному количеству больных со злокачественными новообразованиями.
Однако в ряде случаев проведение стандартной химиотерапии не приводит к длительному противоопухолевому эффекту, что связано с исходной или приобретенной резистентностью (устойчивостью) опухоли к цитостатикам.
Одним из путей ее преодоления является увеличение дозы препаратов. Это увеличивает проникновение противоопухолевых препаратов в раковую клетку и позволяет преодолеть устойчивость к химиотерапии.
Резкое увеличение дозы препаратов приводит к значительному повреждению кроветворных клеток костного мозга и выключению функции кроветворения на много месяцев, что требует применения методик защиты кроветворения.
Основным методом, позволяющим преодолеть токсичность химиотерапии на кроветворение, является трансплантация кроветворной ткани. При этом стволовые клетки, полученные от донора или у самого больного, вводят после окончания химиотерапии, когда препараты полностью вывелись из организма или разрушились, что позволяет быстро восстановить кроветворение.
При пересадке аллогенного костного мозга возможно длительное приживление трансплантата только при совпадении донора и реципиента по антигенам главного комплекса гистосовместимости (иммунологической совместимости).
В противном случае развивается выраженная иммунологическая реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ), способная привести к гибели больного.
Наименьшее количество осложнений встречается у совместимых сибсов (родных братьев и сестер).
В то же время сибсы имеют вероятность совпасть иммунологически только в 25% случаев, что указывает на серьезную проблему подбора доноров для пересадки костного мозга. Последние годы отмечены крупные успехи в подборе неродственных доноров.
Следует отметить, что даже полная совместимость не дает абсолютной гарантии отсутствия развития РТПХ, и до 25% больных погибает от осложнений, связанных с трансплантацией.
Важно иметь в виду, что РТПХ способна оказывать и лечебное действие, когда иммунная система донора начинает распознавать опухолевые клетки хозяина и бороться с ними, т.е. проявляется реакция трансплантат против опухоли (РТПО).
При ряде заболеваний (хронический миелолейкоз, острый нелимфобластный лейкоз и др.) наличие этой реакции в значительной степени определяет общий успех лечения.
Трансплантация аутологичной (своей собственной) гемопоэтической ткани позволяет избежать возникновения РТПХ и технических сложностей, связанных с подбором донора. С другой стороны, аутологичная трансплантация не сопровождается РТПО и несет чисто вспомогательную функцию поддержки кроветворения после высокодозной химиотерапии.
В настоящее время имеется возможность сохранять собственные кроветворные клетки в жизнеспособном состоянии при низких температурах (замораживании) в течение длительного периода времени.
Долгие годы основным источником стволовых кроветворных клеток был костный мозг. Метод его получения состоит в многократных пункциях плоских костей (в основном тазовых) и получении 1-1,5 литров костно-мозговой взвеси. Такая процедура требует, как правило, общего обезболивания (наркоза).
Нужно отметить, что при опухолевом и лучевом поражении костей таза забор костного мозга может оказаться неудачным.
Костный мозг не является единственным источником кроветворных клеток.
Во взрослом организме небольшая часть стволовых клеток, как и зрелые клетки, выходит в периферическое сосудистое русло. Эти стволовые клетки способны восстанавливать полноценное кроветворение после повреждения его химиотерапией и облучением. Современная аппаратура (сепараторы крови) позволяет эффективно собирать клетки кроветворения из периферической крови даже при их низком содержании. При этом необходимость наркоза отпадает.
В условиях нормального кроветворения для получения достаточного количества стволовых клеток необходимо, как правило, 6 процедур. При каждой такой процедуре обрабатывается 10-12 литров крови.
Проблема низкого количества клеток кроветворения в периферической крови оставалась главным ограничением при использовании данного вида трансплантата. Затем было показано, что после однократного введения некоторых противоопухолевых препаратов (циклофосфамид, этопозид, фторурацил) отмечается значительное увеличение числа стволовых клеток в периферической крови. К недостаткам данного метода относятся: снижение числа лейкоцитов и тромбоцитов, значительные различия в сроках начала роста содержания стволовых клеток в периферической крови у различных больных.
Введение некоторых гемопоэтических факторов роста (нейпоген, лейкомакс и др.) вызывает значительно увеличение поступления клеток кроветворения из костного мозга в периферическую кровь.
В настоящее время основными показаниями для аллогенной трансплантации стволовых клеток являются
Изучаются возможности применения данного метода у больных
Применение стандартной химиотерапии в первой полной ремиссии позволяет добиться длительной выживаемости в 25-35% случаев по сравнению с 45-60% при использовании аллогенной трансплантации стволовых клеток. Применение трансплантации во второй ремиссии сопровождается длительной ремиссией лишь в 20-30% случаев.
Использование аллогенной трансплантации стволовых клеток с первично резистентным (устойчивым к лечению) течением ОНЛЛ позволяет добиться длительной ремиссии в 10-20% случаев.
У взрослых больных с ОЛЛ , несмотря на высокую частоту (65-85%) ремиссий, в большинстве случаев болезнь рецидивирует (возвращается).
Проведение аллогенной трансплантации стволовых клеток в первой полной ремиссии у пациентов с неблагоприятными прогностическими факторами (возраст старше 60 лет, высокий лейкоцитоз и т.д.) позволяет достичь длительной безрецидивной выживаемости в 40-60% случаев.
При отсутствии неблагоприятных факторов аллогенная трансплантация стволовых клеток обычно рекомендуется во второй полной ремиссии.
ХМЛ характеризуется несколькими фазами развития. В ранней (хронической) фазе, длящейся несколько лет, состояние больного может сохраняться относительно удовлетворительным. В фазе акселерации (обострения) в течение нескольких месяцев нарастают гематологические изменения (увеличение числа лейкоцитов, малокровие), и она переходит в фатальную (смертельную) фазу бластного криза.
Стандартные методы лечения могут вызывать длительные ремиссии у части больных, однако единственным излечивающим методом лечения в настоящее время является аллогенная трансплантация стволовых клеток. Эффективность ее зависит от возраста больного, фазы заболевания, периода времени от момента диагноза до трансплантации. Множественные курсы предшествующего лечения значительно улучшают результаты высокодозной химиотерапии и трансплантации.
Наилучшие шансы на достижение длительной ремиссии имеют молодые больные, получившие трансплантацию в хронической фазе в течение 1 года от момента диагноза. Длительная выживаемость у них составляет 75-80% по сравнению с 10-20% у больных, которым трансплантация выполнена в фазе аскселерации.
Аллогенная трансплантация стволовых клеток является единственным методом, излечивающим больных МДС. Применение этого метода позволяет добиться длительной выживаемости в 30-50% случаев. Эти результаты зависят от возраста больных, длительности заболевания и количества опухолевых клеток в костном мозге перед трансплантацией.
Аллогенная минитрансплантация, или трансплантация после миелоаблативных (не разрушающих костномозговое кроветворение) режимов получила распространение лишь недавно. Ее применение связано с выявлением лечебной роли РТПО и появлением новых препаратов (флударабин, антитимоцитарный иммуноглобулин), вызывающих глубокую депрессию (угнетение) иммунной системы, но не вызывающих глубокой цитопении (снижение числа клеток крови).
Применение их в комбинации с умеренными дозами бусульфана или мелфалана позволяет эффективно пересаживать донорский костный мозг. При этом РТПО полностью сохраняется. Следует отметить, что эффективность этого метода зависит от массы остаточной опухоли, которая должна быть по возможности минимальной.
Предварительные результаты применения данной методики свидетельствуют о высокой эффективности минитрансплантации при значительно меньшей токсичности в сравнении с классическим методом.
Основной ролью аутологичной трансплантации костного мозга является восстановление кроветворения после химиотерапии, что позволяет многократно увеличивать разовые дозы некоторых противоопухолевых препаратов. Это дает возможность усиливать противоопухолевый эффект и достигать более высокой безрецидивной выживаемости в сравнении с результатами стандартной химиотерапии.
Наиболее часто данный метод применяется при лечении больных с прогностически неблагоприятными вариантами течения неходжкинских лимфом (лимфосарком), болезни Ходжкина (лимфогранулематоза), множественной миеломы, рака молочной железы, рака яичка и пр.
Применение стандартной химиотерапии у больных с НХЛ высокой и промежуточной степени злокачественности позволяет достичь 40-60% полных ремиссий. Однако у 20-30% больных этой группы отмечаются рецидивы (возврат) болезни. Применение высокодозной химиотерапии в сочетании с аутологичной трансплантацией костного мозга дало возможность значительно улучшить показатели длительной выживаемости у таких больных.
У 10-30% больных с распространенными стадиями болезни Ходжкина первичная химиотерапия оказывается неэффективной, а у 40% пациентов возникает рецидив заболевания. Результаты лечения больных, малочувствительных к первичной химиотерапии и с первым ранним рецидивом (в течение первого года), неудовлетворительные.
Применение других схем стандартной химиотерапии позволяет достичь полных ремиссий не более чем у 40-45% больных, однако при этом ремиссии бывают короткими, а выживаемость низкая.
Применение высокодозной химиотерапии в сочетании с аутологичной трансплантацией стволовых клеток позволяет почти в 2 раза увеличить частоту полных ремиссий, а значит, и надежду на увеличение выживаемости.
По данным Европейской организации по аутологичным трансплантациям костного мозга, безрецидивная и общая выживаемость 5500 больных множественной миеломой, получавших высокодозную химиотерапию в сочетании с аутологичной трансплантацией стволовых клеток, составила соответственно 28 и 48 месяцев, что превышает результаты стандартной химиотерапии.
Наилучший прогноз (исход) имеют больные моложе 60 лет с I-II стадиями заболевания и уровнем бета-2 микроглобулина менее 4.
Использование высокодозной химиотерапии при других опухолях (рак молочной железы, яичка и др.) находится на этапе изучения. При этом получены обнадеживающие результаты.
Таким образом, высокодозная химиотерапия с трансплантацией аутологичных или аллогенных стволовых кроветворных клеток за последние годы стала эффективным методом лечения многих опухолей. Прогресс в биологии и иммунологии клеток кроветворения позволяет надеяться на еще более эффективное применение этого метода в будущем, в том числе и при распространенных новообразованиях, резистентных (устойчивых) к химиотерапии.
По материалам www.pror.ru
Эффективность проведения высокодозной химиотерапии с аутологичной трансплантацией стволовых клеток периферической крови у больных распространенными герминогенными опухолями, имеющих рецидив заболевания
По результатам ретроспективного анализа, опубликованного в журнале Journal of Clinical Oncology, была достигнута высокая продолжительность жизни больных распространенными герминогенными опухолями. Речь шла о тех мужчинах, которым после рецидива заболевания в качестве второй, третьей и последующих линий лечения проводилась высокодозная химиотерапия и выполнялась аутологичная трансплантация стволовых клеток периферической крови.
В исследовании, организованном с 2004 по 2014 гг., приняли участие 364 больных герминогенными опухолями. У всех пациентов было зарегистрировано прогрессирование заболевания после проведения химиотерапии на основе цисплатина. Затем всем участникам исследования были выполнены высокодозная химиотерапия и аутологичная трансплантация стволовых клеток периферической крови. В качестве высокодозной химиотерапии подавляющему большинству пациентов (341 человек) было проведено 2 курса комбинации карбоплатином (700 мг/м 2 ) и этопозидом (750 мг/м 2 ) в течение 3 дней с последующей пересадкой периферических стволовых клеток. В связи с прогрессированием заболевания или развитием признаков непереносимой токсичности оставшимся 23 пациентам был проведен только 1 курс высокодозной химиотерапии.
Медиана наблюдения составила 3,3 года. Во всей группе больных показатель 2-летней выживаемости без прогрессирования (ВБП) составил 60% (95% ДИ 55-65%), 2-летней общей выживаемости (ОВ) – 66% (95% ДИ 60-70%). Среди 303 больных, кому высокодозная химиотерапия была проведена в качестве второй линии терапии, показатель 2-летней ВБП составил 63% (95% ДИ 57-68%), 2-летней ОВ – 67% (95% ДИ 61-72%). У оставшегося 61 пациента, кому высокодозная химиотерапия была проведена в качестве третьей или более поздней линии лечения, показатели 2-летней ВБП и ОВ были 49% (95% ДИ 36-61%; p=0,03 vs вторая линия) и 60% (95% ДИ 46-71%; p=0,05 vs вторая линия) соответственно. Показатель 2-летней ВБП в группе больных с платино-рефрактерным рецидивом заболевания составил 33%, тогда как у пациентов с платино-чувствительным рецидивом – 75%. При сравнении между аналогичными группами больных показатель 2-летней ОВ был 37% и 80% соответственно. Летальный исход, обусловленный проводимым лечением, зарегистрирован у 9 участников исследования. Второе злокачественное новообразование выявлено у 5 больных.
На основании полученных результатов авторы исследования пришли к выводу о том, что возможно увеличение продолжительности жизни больных распространенными герминогенными опухолями, имеющих рецидив заболевания, за счет проведения им высокодозной химиотерапии и выполнения аутологичной трансплантации стволовых клеток периферической крови. Последнее актуально даже при использовании в третьей и более поздних линиях лечения.
Источник: веб-сайт ASCO; Adra N, Abonour R, Althouse S, et al. High-dose chemotherapy and autologous peripheral-blood stem-cell transplantation for relapsed metastatic germ cell tumors: the Indiana University experience. Journal of Clinical Oncology – published online before print November 21, 2016.
По материалам rosoncoweb.ru
Трансплантация (пересадка) гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) костного мозга и периферических стволовых клеток является одним из ведущих методов лечения детей, страдающих злокачественными опухолями.
Необходимо отметить следующие принципиально важные моменты, от которых зависит успех выполнения ТГСК:
- Современный уровень терапии компонентами крови (эритроцитарной массой, тромбоцитарной массой, свежезамороженной плазмой, альбумином).
- Применение высокоэффективных антибактериальных, противогрибковых и противовирусных препаратов для профилактики и лечения инфекционных осложнений.
- Медикаментозный контроль за возникновением иммунологического конфликта (между клетками донора и организмом реципиента) путем назначения иммуносупрессивной терапии в течение длительного периода времени после ТГСК.
- Адекватное парентеральное питание.
- Использование центрального (в основном подключичного) катетера для лекарственной терапии до и после ТГСК.
- Создание специальных палат, максимально приближенных к стерильным.
Трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток называется введение реципиенту (больному) взвеси гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) после назначение ему миелоаблативных доз облучения и (или) максимально переносимых доз цитостатических (противоопухолевых) препаратов.
В зависимости от источника получения трансплантируемых клеток ТГСК подразделяется на следующие виды:
- Аллогенная трансплантация костного мозга (алло-ТКМ), при которой источником ГСК является костный мозг здорового человека (родственного или неродственного донора), полностью или частично совместимого по HLA-системе.
- Аллогенная трансплантация периферических клеток крови (алло-ТПСКК), когда в качестве источника ГСК используются периферические стволовые клетки крови здорового человека (родственного или неродственного донора), полностью или частично совместимого по HLA-системе, полученные после стимуляции костного мозга рекомбинантными факторами роста – гранулоцитарным/гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором (Г-КСФ, ГМ-КСФ).
- Аутологичная трансплантация костного мозга (ауто-ТКМ), когда источником ГСК является костный мозг больного, находящегося в состоянии полной ремиссии.
- Аутологичная трансплантация периферических стволовых клеток крови (ауто-ТПСКК), при которой ГСК получены после стимуляции костного мозга Г-КСФ, ГМ-КСФ.
- Сингенная ТКМ или ТПСКК, при которой донором является однояйцевый близнец, полностью совместимый с реципиентом.
- Аллогенная трансплантация ГСК пуповинной крови.
Показания к выполнению алло-ТГСК у детей со злокачественными опухолями:
- Острый нелимфобластный лейкоз (в 1-й и последующих ремиссиях, при начинающемся рецидиве).
- Острый лимфобластный лейкоз (в 1-й ремиссии при высоком риске, во 2-й и последующих ремиссиях при стандартном риске, при начинающемся рецидиве).
- Хронический миелолейкоз.
- Миелодиспластический синдром.
- Неходжкинские лимфомы (лимфосаркомы).
Показания для проведения ауто-ТГСК у детей со злокачественными опухолями:
Злокачественные заболевания системы крови.
- Острый нелимфобластный лейкоз (в 1-й и последующих ремиссиях).
- Острый лимфобластный лейкоз (в 1-й ремиссии при высоком риске, во 2-й и последующих ремиссиях при стандартном риске).
- Болезнь (лимфома) Ходжкина (резистентные формы, состояние после рецидива).
- Неходжкинские лимфомы (резистентные формы).
- Нейробластома.
- Опухоли головного мозга.
- Остеогенная саркома.
- Саркома Юинга.
- Рабдомиосаркома.
- Некоторые другие опухоли.
Абсолютными показаниями для выполнения алло-ТКМ при наличии HLA-совместимого донора костного мозга являются:
- Хронический миелолейкоз (ХМЛ).
- Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) (высокий риск).
- Миелодиспластический синдром.
- Острый нелимфобластный лейкоз (ОнеЛЛ) (высокий риск).
Безрецидивная выживаемость в течение 5 лет у больных ХМЛ, перенесших алло-ТКМ в хронической стадии, составляет 50-60%, ОЛЛ (высокий риск, 1-2 ремиссия) – 50-60%, ОнеЛЛ – 45-65%.
После ауто-ТКМ у детей 5-летняя безрецидивная выживаемость при экстрамедуллярном рецидиве ОЛЛ достигает 65%, а при ОнеЛЛ – 50%.
Тем не менее до настоящего времени нет однозначного времени о сроках выполнения алло-ТГСК и ауто-ТГСК у детей при ОЛЛ и ОнеЛЛ, болезни Ходжкина и неходжкинских лимфомах, поскольку результаты стандартной химиотерапии в некоторых случаях не уступают эффективности ТГСК.
Эффект цитостатической химиотерапии и лучевой терапии при злокачественных опухолях зависит от дозы назначаемых препаратов и дозы облучения. Режимом кондиционирования называется назначение миелоаблативных доз и (или) максимально переносимых доз цитостатических препаратов с целью достижения высокого уровня иммуносупрессии и по возможности полной эрадикации кроветворения (нормального и злокачественного клонов) реципиента перед введением ему ГСК костного мозга или периферической крови.
Степень иммуносупрессии определяет не только приживление аллогенного костного мозга, но вероятность реакции отторжения трансплантата после алло-ТГСК. Выбор комбинации различных цитостатиков и лучевой терапии перед ТГСК зависит от источника трансплантируемых клеток (аллогенный, аутологичный), типа и стадии заболевания )заболевания системы крови, солидные опухоли, рецидив, ремиссия).
Наиболее распространенные режимы кондиционирования
- Алло-ТКМ (заболевания системы крови): — тотальное облучение тела (ТОТ) + циклофосфан; — бусульфан + циклофосфан; — бусульфан + циклофосфан + вепезид — бусульфан + циклофосфан + АЛГ (антилимфоцитарный глобулин).
- При ауто-ТКМ наиболее распространенными комбинациями являются: — циклофосфан + кармустин + вепезид; — кармустин + вепезид + цитозар + мелфалан.
Использование сверхвысоких доз цитостатиков и лучевой терапии часто приводит к развитию осложнений со стороны внутренних органов (сердца, печени, легких, почек и др.) как в ближайшие сроки после назначения высокодозной химиолучевой терапии, так и в отдаленном периоде.
Одним из основных факторов, определяющих успешность выполнения алло-ТКМ, является подбор совместимого по HLA- системе донора костного мозга (периферических стволовых клеток) Донором костного мозга может являться полностью совместимый по HLA-системе здоровый человек в возрасте до 50 лет.
В случае отсутствия полностью совместимого донора возможно использование частично совместимого донора. При выборе донора костного мозга не имеют различия по группе крови и половой хромосоме.
Подбор донора периферических стволовых клеток (ПСКК) осуществляется на основании принципов выбора донора костного мозга.
Забор костного мозга выполняется под общей анестезией (наркозом), хотя возможно использование перидуральной (спинномозговой) анестезией. Костный мозг получают с помощью игл с большим диаметром отверстия путем множественных пункций гребня крыла подвздошной кости с обеих сторон. Объем костного мозга, получаемы в результате этой процедуры, не должен превышать 10-15 мл/кг массы тела донора.
С целью профилактики развития острой реакции “трансплантат против хозяина” (РТПХ) возможно удаление Т-лимфоцитов с помощью моноклональных антител из аллогенного костного мозга перед его введением. Аутлогичный костный мозг может быть очищен от примеси злокачественных клеток с использованием цитостатиков.
Аутологичный костный мозг после взятия, как правило, подвергается криоконсервированию с использованием криопротектора диметилсульфоксида (ДМСО) и программного замораживания. Хранение замороженных клеток осуществляется при -196 гр.С в жидком азоте.
Процедура взятия (эксфузии) костного мозга не вызывает серьезных осложнений у 99% доноров, однако развитие осложнений может быть обусловлено влиянием наркоза или состоянием после быстрой кровопотери.
Инфузия (введение) костного мозга реципиенту при алло-ТКМ или сингенной ТКМ производится внутривенно, капельно, через 24-48 часов после окончания химио- или лучевой терапии. Введение аутологичного костного мозга проводится тем же способом, максимально быстро после его размораживания при температуре +42…+45 гр.С.
До последнего времени основным источником ГСК при трансплантации был костный мозг (аллогенный, аутологичный).
Вместе с тем ТКМ имеет ряд недостатков:
- необходимость наркоза,
- болевой синдром в месте забора костного мозга,
- высокая вероятность контаминации (загрязнения) опухолевыми клетками.
- кроме того, взятие костного мозга часто бывает невозможным у больных после лучевой и интенсивной химиотерапии.
В вязи с этим была предложена ТПСКК, физиологической основой которой явились данные о выходе стволовых клеток из костного мозга в кровь.
ТПСКК имеет ряд преимуществ по сравнению с ТКМ:
- при получении ПСКК нет необходимости в общей анестезии, а следовательно, существует возможность взятия ПСКК амбулаторно,
- восстановление после режима кондиционирования гранулоцитарного, тромбоцитарного и эритроидного ростков происходит быстрее в случае ТПСКК,
- при использовании ауто-ПСКК вероятность примеси злокачественных клеток в трансплантате (при ремиссии заболевания) меньше, по сравнению с аутологичным костным мозгом,
- отсутствие необходимости проведения компонентной терапии.
Мобилизация ПСКК может выполняться с помощью цитостатиков (циклофосфан, ифосфамид и др.). Однако у детей основным средством для мобилизации ПСКК являются рекомбинантные ростовые факторы (нейпоген, граноцит, лейкомакс).
Забор ПСКК проводят обычно на 4, 5, 6-й дни с начала введения колониестимулирующего фактора (КСФ). В это время наблюдается значительное повышение количества лейкоцитов периферической крови (в 4-10 раз) и ГСК.
Криоконсервация ПСКК осуществляется методом, аналогичным замораживанию костного мозга.
Осложнения раннего период после трансплантации (возникают в течение 100 дней после ТГСК).
1. Осложнения, связанные с назначением режима кондиционирования:
- панцитопения (снижение числа гранулоцитов, тромбоцитов и эритроцитов),
- поражение желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, жидкий стул, язвы во рту и пр.),
- интерстициальный пневмонит (пульмонит) – повреждение легочной ткани при использовании тотального облучения,
- поражение сердечно-сосудистой системы,
- поражение почек и мочеполовой системы,
- кожные поражения и выпадение волос,
- нейротоксичность,
- нарушение водно-электролитного баланса.
2. Осложнения, связанные с инфекциями.
Развитие тяжелых иммунодефицитных состояний после ТГСК приводит к возникновению различных инфекций (бактериальных, вирусных, грибковых), возникающих почти у всех больных на том или ином этапе после ТКМ.
Для профилактики и лечения таких инфекций назначаются соответствующие препараты.
3. Острая реакция “трансплантат против хозяина”.
При алло-ТКМ наиболее грозным осложнением и одной из основных причин смерти остается реакция “трансплантат против хозяина” (о.РТПХ), которая возникает в 30-60% случаев и обычно сопровождается появлением признаков приживления донорского (пересаженного) костного мозга.
При выполнении алло-ТКМ от неродственного совместимого донора костного мозга вероятность развития о.РТПХ возрастает до 80%. Острая РТПХ подразделяется на I, II, III и IV степени в зависимости от интенсивности клинических проявлений.
Существуют данные о взаимосвязи проявлений о.РТПХ с развитием в последующем рецидива злокачественного заболевания, поскольку параллельно о.РТПХ проходит так называемая реакция “трансплантат против лейкоза”.
Таким образом, о.РТПХ I и II степени является желательной, т.к. ее течение либо не требует специального лечения, либо находится под контролем. Это же касается о.РТПХ III и IV степени, но ее появление крайне опасно, так как терапия этого состояния нередко бывает безуспешной (при о.РТПХ III и IV степени смертность достигает 80-100%).
Клиническими проявлениями о.РТПХ являются:
- поражение кожи в виде сыпи, в более тяжелых случаях – разрушение верхнего слоя кожи с образованием волдырей;
- нарушение функции желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, жидкий стул, боли в животе);
- поражение печени (желтуха).
Для профилактики о.РТПХ используются циклоспорин или сочетание его с другими имунодепрссантами (метотрексат, гормоны, антилимфоцитарный глобулин — АТГ, иммуран), а также удаление Т-лимфоцитов из пересаживаемых клеток костного мозга.
Лечение о.РТПХ проводится большими дозами гормонов, возможно применение моноклональных антител.
4. Реакция отторжения (неприживления) донорских гемопоэтических стволовых клеток
Реакция отторжения (неприживления) донорских гемопоэтических стволовых клеток сопровождается развитием панцитопении и аплазии (снижение количества всех клеток крови и костного мозга) и возникает у 1-3% больных после алло-ТГСК.
Вероятность ее значительно возрастет (до 20%) у больных с анемией, после множественных переливаний крови, а также у получивших донорский костный мозг от частично совместимого донора или после удаления Т-лимфоцитов.
Мерами профилактики развития реакции отторжения являются проведение режима кондиционирования в полных дозах, а также назначение иимунодепрессантов в течение длительного периода времени после алло-ТГСК. При подозрении на отторжение трансплантата необходимо применение ростовых факторов (Г-КСФ, ГМ-КСФ, эритропоэтин).
5.Веноокклюзивная болезнь печени (ВОБ).
Тяжелое осложнение, возникающее у 10-60% больных после ТГСК. Заболевание обусловлено повреждением клеток печени высокими дозами цитостатических препаратов. Клинически ВОБ характеризуется желтухой, быстрым увеличением размеров печени, прибавкой веса, асцитом (скоплением жидкости в животе) и болями в брюшной полости.
При тяжелом течении ВОБ развиваются почечная недостаточность, снижение количества тромбоцитов, энцефалопатия (повреждение головного мозга). Первые признаки ВОБ могут появиться на 10-14 день после ТГСК.
Лечение ВОБ сложное и включает комплекс мероприятий, направленных на подержание вводно-электролитного баланса, мочегонных средств. При развитии почечной недостаточности показан гемодиализ (очищение крови с помощью аппарата искусственной почки).
В качестве мер профилактики развития ВОБ используют гепарин и простагландин Е.
Осложнения позднего периода после трансплантации (возникают позднее 100 дней после ТГСК).
1.Хроническая реакция” трансплантат против хозяина” (хр.РТПХ) наблюдается в 30% и более случаев после алло-ТКМ от HLA-совместимого донора костного мозга и может возникнуть как самостоятельно, так и быть продолжением в течении о.РТПХ.
Клиническими проявлениями хр.РТПХ являются склеротические изменения кожи, депигментация или гиперпигментация кожи, выпадение волос, поражение желудочно-кишечного тракта, легких, печени, суставов, мышц, глаз, атрофия лимфоидных органов.
Хроническая РТПХ подразделяется на ограниченную и распространенную в зависимости от степени вовлечения в процесс кожи и печени. Лечение хр.РТПХ проводится циклоспорином и гормонами. Возможно также сочетание с другими иммунодепрессантами (иммуран).
2.Задержка роста является особенностью течения посттрансплантационного периода у детей. Наиболее часто это осложнение встречается при включении в режим кондиционирования тотального облучения тела (ТОТ) и связано с влиянием больших доз облучения на выработку гормона роста (ГР).
Дефицит (нехватка) ГР наблюдается у 90% детей, подвегшихся облучению головы в момент режима кондиционирования и получавших эту терапию на этапе до ТГСК, а также у 40% детей. получавших облучение только в момент ТГСК.
3.Нарушение функции репродуктивных (воспроизводительных) органов и щитовидной железы. Изменение функции репродуктивных органов связано с непосредственным влиянием высокодозной химиотерапии и лучевой терапии. Менее чем у 10% женщин восстанавливается функция яичников в течение 3-7 лет после ТГСК. Сперматогенез (образование спермы) полностью отсутствует после проведения лучевой терапии, однако в течение длительного периода времени возможно его восстановление.
Нарушение функции щитовидной железы возможно у 40% больных после ТГСК и чаще всего развивается у детей с болезнью Ходжкина (лимфогранулематозом), получавших облучение шеи.
4.Поражение глаз наиболее часто сопутствует развитию хр. РТПХ. Возникновение катаракты является осложнением высокодозной лучевой терапии и выявляется у 20% больных, имевших в режиме кондиционирования ТОТ.
5. Возникновение второй злокачественной опухоли. У больных после ТГСК увеличен риск возникновения второй опухоли (лимфома, лейкоз, опухоль головного мозга, меланома, рак печени, остеогенная саркома, рак щитовидной железы), что связано с применением химиотерапии, облучения и иммунодепрессантов.
Вероятность развития второй опухоли больше у пациентов, возраст которых был менее 30 лет на момент ТГСК и увеличивается параллельно длительности жизни после ТГСК.
Рецидивы (возврат) основного заболевания являются нередкой причиной смерти после ТГСК.
В связи с этим все большее внимание уделяется использованию иммунотерапии (интерлейкин-2, интерфероны и пр.) после трансплантации, особенно после проведения ауто-ТГСК.
По материалам www.pror.ru
Высокодозная химиотерапия с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток при первичной резистентности и резистентных рецидивах лимфомы Ходжкина. Существует ли равное право на жизнь? Текст научной статьи по специальности «Медицина и здравоохранение»
Аннотация научной статьи по медицине и здравоохранению, автор научной работы — Жуков Н. В., Румянцев А. Г., Усс А. Л., Миланович Н. Ф., Птушкин В. В., Афанасьев Б. В., Михайлова Н. Б., Ларионова В. Б., Демина Е. А., Караманешт Е. Е., Тюрина Н. Г., Вернюк М. А., Каприн А. Д.
Цель. Больные с первично-резистентным течением и резистентными к терапии второй линии рецидивами лимфомы Ходжкина (ЛХ) часто получают отказ в выполнении высокодозной химиотерапии (ВДХТ) с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК), мотивируя ее недостаточной эффективностью и высокой токсичностью в данной популяции. Целью исследования было оценить эффективность и безопасность ВДХТ с аутоТГСК у этой категории больных. Материалы и методы. В исследование включено 372 больных ЛХ, получивших ВДХТ с аутоТГСК в период с 01.1990 по 06.2013 г. У 132 (35,5 %) пациентов поводом для ВДХТ с аутоТГСК стала первичная резистентность , у 81 (22 %) рецидив заболевания, резистентный к химиотерапии второй линии ( резистентный рецидив ). Остальные 159 (42,5 %) больных имели либо рецидив заболевания, по поводу которого они ранее не получали терапию второй линии (рецидив с нетестированной чувствительностью), либо рецидив, оказавшийся чувствительным к ранее проводившейся терапии второй линии (чувствительный рецидив). Эти больные были объединены в группу химиочувствительной ЛХ. Результаты. При медиане наблюдения 51 мес. (диапазон 1-218 мес.) общая и безрецидивная выживаемость у больных с первично-резистентным течением заболевания, резистентным рецидивом и химиочувствительной ЛХ статистически значимо не различались (p > 0,05). Лишь показатели выживаемости, свободной от неудач лечения, были статистически значимо хуже у больных с первично-резистентным течением: 5-летняя выживаемость 42 % по сравнению с 58 % у больных с резистентным рецидивом и 60 % с химиочувствительной ЛХ (p = 0,004). Показатели 100-дневной летальности, в основном обусловленной токсичностью ВДХТ c аутоТГСК, между группами статистически значимо не различались (p = 0,2). Вне зависимости от варианта течения заболевания, послужившего поводом для выполнения ВДХТ с аутоТГСК, отдаленные результаты лечения значимо зависели от ответа на циторедуктив-ную химиотерапию. Эффект циторедуктивной химиотерапии был оценен у 309 больных. При достижении полной, выраженной частичной или частичной ремиссии 5-летняя общая, свободная от неудач лечения и безрецидивная выживаемость составили 78, 64 и 68 % соответственно. При стабилизации или прогрессировании заболевания на фоне циторедуктивной химиотерапии эти же показатели составили 33, 24 и 52 % соответственно (p 0.05). Only freedom from treatment failure survival (FFTS) was significantly worse in patients with PRef HL (5-yrs EFS 42 % vs 58 % in patients with RRel vs 60 % in patients with chemosensitive HL group; p = 0.004). 100-day mortality mostly caused by ASCS toxicity also did not differ significantly between groups (p = 0.2). Irrespectively of primary reason for ASCS, long-term ASCS results significantly depended on response to the cytoreductive therapy. The effect of the cytoreductive therapy was assessed in 309 patients. When patients achieved complete, marked partial or partial remission, the 5-year overall survival rate, FFTS, and relapse-free survival rate was 78 %, 64 %, and 68 %, respectively. In patients with stabilization or progression of disease due to the cytoreductive therapy, these parameters were equal to 33 %, 24 % и 52 %, respectively (p 0,05). Лишь показатели выживаемости, свободной от неудач лечения, были статистически значимо хуже у больных с первично-резистентным течением: 5-летняя выживаемость — 42 % по сравнению с 58 % у больных с резистентным рецидивом и 60 % с химиочувствительной ЛХ (р = 0,004). Показатели 100-дневной летальности, в основном обусловленной токсичностью ВДХТ c аутоТГСК, между группами статистически значимо не различались (р = 0,2). Вне зависимости от варианта течения заболевания, послужившего поводом для выполнения ВДХТ с аутоТГСК, отдаленные результаты лечения значимо зависели от ответа на циторедуктивную химиотерапию. Эффект циторедуктивной химиотерапии был оценен у 309 больных. При достижении полной, выраженной частичной или частичной ремиссии 5-летняя общая, свободная от неудач лечения и безрецидивная выживаемость составили 78, 64 и 68 % соответственно. При стабилизации или прогрессировании заболевания на фоне циторедуктивной химиотерапии эти же показатели составили 33, 24 и 52 % соответственно (р 0.05). Only freedom from treatment failure survival (FFTS) was significantly worse in patients with PRef HL (5-yrs EFS 42 % vs 58 % in patients with RRel vs 60 % in patients with chemosensitive HL group; p = 0.004). 100-day mortality mostly caused by ASCS toxicity also did not differ significantly between groups (p = 0.2). Irrespectively of primary reason for ASCS, long-term ASCS results significantly depended on response to the cytoreductive therapy. The effect of the cytoreductive therapy was assessed in 309 patients. When patients achieved complete, marked partial or partial remission, the 5-year overall survival rate, FFTS, and relapse-free survival rate was 78 %, 64 %, and 68 %, respectively. In patients with stabilization or progression of disease due to the cytoreductive therapy, these parameters were equal to 33 %, 24 % и 52 %, respectively (p 49 3 % 2,5 % 1,3 %
Стадия перед ВДХТ I 0,8 % 7,8 % 1,6 %
с аутоТГСК1,2 II 35,5 % 34,5 % 42,6 %
В-симптомы перед ВДХТ Отсутствовали 53 % 48,4 % 52,5 %
с аутоТГСК1,2 Присутствовали 47 % 51,6 % 47,5 %
Число циклов химиотерапии, 19 0 % 7,4 % 4,4 %
Число линий химиотерапии, 1 73,6 % 0 % 74 %
полученной перед ВДХТ 2 20,2 % 79,7 % 20,5 %
с аутоТГСК1 > 2 6,2 % 20,3 % 5,5 %
Режим циторедуктивной Без этапа циторедукции 9,9 % 7,8 % 8,3 %
терапии1 Dexa-BEAM/mini-BEAM 38,8 % 39,1 % 32,2 %
DHAP-подобный 10 % 12,5 % 15,7 %
Dexa-BEAM + другие режимы 38,8 % 35,9 % 40,5 %
Источник аутологичных Костный мозг 18,2 % 16 % 10,7 %
гемопоэтических Периферическая кровь 70,5 % 79 % 81,1 %
стволовых клеток Комбинированный трансплантат 11,3 % 5 % 8,2 %
Режим ВДХТ BEAM 85,6 % 96,3 % 93,1 %
Годы осуществления ВДХТ 1990-1995 11,4 % 6,2 % 6,9 %
с аутоТГСК 1996-2000 28,8 % 24,7 % 23,3 %
1 Процент указан, исходя из числа пациентов, у которых имелись данные по ВДХТ с анализируемым показателем.
2 Распространенность болезни и наличие конституциональных симптомов на момент принятия решения о ВДХТ с аутоТГСК (т. е. перед циторедуктивной терапией или перед ВДХТ, если циторедуктивное лечение не проводилось).
Таблица 2. Эффективность циторедуктивной терапии у больных, включенных в анализ (п = 372)
Эффект циторедуктивной терапии* Первичная резистентность (п = 132) Резистентный рецидив (п = 81) Химиочувствительная ЛХ (п = 159)
Прогрессирование 22 (17,9 %) 11 (17,5 %) 9 (7,3 %)
Стабилизация 25 (20,3 %) 3 (4,8 %) 9 (7,3 %)
Частичная ремиссия 68 (55,3 %) 37 (58,7 %) 70 (56,9 %)
Выраженная частичная ремиссия 1 (0,8 %) 4 (6,3 %) 12 (9,8 %)
Полная ремиссия 7 (5,7 %) 8 (12,7 %) 23 (18,7 %)
ИТОГО 123 (100 %) 63 (100 %) 123 (100 %)
Не оценен/не проводилась 9 18 36
* Процент достижения эффекта указан от числа больных, которым проводилась циторедуктивная терапия и ее непосредственные результаты были
Таблица 3. Непосредственная эффективность ВДХТ с аутоТГСК у больных, включенных в анализ (п = 372)
Непосредственный эффект высокодозной химиотерапии* Первичная резистентность(п =132) Резистентный рецидив (п = 81) Химиочувствительная ЛХ (п = 159)
Прогрессирование 9 (7,0 %) 1 (1,3 %) 3 (1,9 %)
Стабилизация 16 (12,4 %) 8 (10,0 %) 4 (2,6 %)
Частичная ремиссия 28 (21,7 %) 17 (21,3 %) 38 (24,7 %)
Выраженная частичная ремиссия 35 (27,1 %) 28 (35,0 %) 44 (28,6 %)
Полная ремиссия 41 (31,8 %) 26 (32,5 %) 65 (42,2 %)
ИТОГО 129 (100 %) 80 (100 %) 154 (100 %)
* Процент достижения эффекта указан от числа больных, у которых известен непосредственный результат ВДХТ с аутоТГСК.
Резистентность при лимфоме Ходжкина
Таблица 4. Ранняя летальность больных, включенных в анализ
Летальность Первичная резистентность (п = 132) Резистентный рецидив (п = 81) Химиочувствительная ЛХ (п = 159)
100-дневная 6 (4,5 %) 2 (2,5 %) 6 (3,8 %)
От 100 дней до 1 года 12 (9,1 %) 1 (1,2 %) 4 (2,5 %)
По материалам cyberleninka.ru