Средства влияющие на свертывание крови и агрегацию тромбоцитов

В организме человека тромбообразующие и фибринолитические системы находятся в состоянии динамического равновесия. При нарушении равновесия могут возникнуть либо повышенная кровоточивость, либо распространенный тромбоз. Эти состояния требуют фармакологической коррекции.

Вещества, влияющие на свертывающую систему крови

I. Антикоагулянты — вещества, замедляющие свертывание крови. Их подразделяют на две группы: антикоагулянты прямого действия и антикоагулянты непрямого действия. К антикоагулянтам прямого действия относятся гепарин, гирудин и их синтетические аналоги — анкрод, натрия гидроцитрат.

Гепарин — физиологический антикоагулянт, влияющий на все этапы свертывания крови, действует в комплексе с антитромбином III и неэффективен в его отсутствие (в этом случае гепарин вводят с одногруппной плазмой или препаратом антитромбина III по 500-1000 ЕД/сут). В больших дозах нарушает агрегацию тромбоцитов в сыворотке крови, обладает иммуносупрессивными свойствами.

Применяют гепарин местно и парентерально. При внутривенном введении эффект развивается немедленно и продолжается до 6 ч Гепарин применяют для профилактики и лечения тромбозов и тромбоэмболий, при некоторых аутоиммунных заболеваниях (гломерулонефрит), в комплексном лечении атеросклероза.

Основные осложнения при применении гепарина — кровоизлияния, для предупреждения которых необходимо постоянно контролировать время свертывания крови. При передозировке используют специфический антагонист гепарина — протамина сульфат. Возможны также аллергические реакции, остеопороз, тромбоцитопения.

Низкомолекулярные гепарины — препараты с молекулярной массой 4000-7000 дальтон. В отличие от гепарина они оказывают антитромботическое действие, преимущественно ингибируя фактор Ха, а не IIа. Их достоинства: способность тормозить свертывание крови на более высокой ступени, 100%-ная биодоступность, большая по сравнению с гепарином предсказуемость действия, возможность назначать 1-2 раза в сутки в амбулаторных условиях и т. д. Препараты: дальтепарин (фрагмин), назропарин (фраксипарин), эноксапарин (клексан), сулодексид (вессел ду Ф).

Натрия гидроцитрат нарушает образование тромбина, так как связывает Ca++. Используется в качестве стабилизатора при консервировании крови.

При передозировке натрия гидроцитрата отмечается резкое снижение уровня кальция в крови, развитие судорог и острой сердечной недостаточности (цитратный шок). Помощь заключается в назначении препаратов кальция (хлорид кальция).

К антикоагулянтам непрямого действия относятся:

— производные 4-оксикумарина — неодикумарин (этилбискумацетат), синкумар (аценокумарол), варфарин;

— производные индандиона — фенилин (фениндион).

Антикоагулянты непрямого действия являются антагонистами витамина К и нарушают образование факторов свертывания крови в печени. Препараты назначают внутрь. Они обладают длительным латентным периодом, поэтому применяются для длительного лечения и профилактики тромботических осложнений. Все препараты способны кумулировать.

Наиболее частые осложнения при применении антикоагулянтов непрямого действия — кровотечения, для предотвращения которых необходим контроль за уровнем тромбинового индекса (не менее 45 %) и состоянием мочи (возможна гематурия). Помощь при передозировке — отмена антикоагулянта и назначение препаратов витамина К.

Противопоказания для назначения антикоагулянтов: гематурия, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенные колиты, беременность (особенно для антикоагулянтов непрямого действия), патология печени (для антикоагулянтов непрямого действия).

II. Коагулянты — вещества, активирующие свертывающую систему крови. Подразделяются на коагулянты прямого действия и коагулянты непрямого действия.

К коагулянтам прямого действия относятся тромбин и фибриноген. Тромбин — протеолитический фермент, участвующий в образовании фибринного тромба. Применяют его только местно для остановки кровотечения из паренхиматозных органов и капилляров. Фибриноген — препарат местного и системного действия, в организме превращается в фибрин. Эффективен при пониженном содержании фибриногена в крови. Используется при кровотечениях во время операций, при шоке, гемофилии и в акушерской практике.

К коагулянтам непрямого действия относятся витамин К и его синтетические аналоги. Витамин К необходим для образования в печени факторов свертывания крови. С лечебной целью применяют фитоменадион — растворимый в жирах природный витамин К; менадиона натрия фосфат и викасол — синтетические аналоги витамина К. Коагулянты непрямого действия назначают при кровотечениях, вызванных передозировкой антикоагулянтов непрямого действия, гипотромбинемии (вследствие цирроза печени, гепатита, колитов), а также при назначении антибиотиков, подавляющих кишечную микрофлору.

Вещества, влияющие на вибринолистическую систему

I. Фибринолитические средства — вещества, способствующие лизису фибриновых тромбов. Препараты этой группы либо активируют физиологическую систему фибринолиза, либо восполняют недостающий фибринолизин. Принято выделять фибринолитики прямого действия и фибринолитики непрямого действия. К фибринолитикам непрямого действия относятся стрептолиаза, стрептокиназа (кабикиназа, стрептаза), АПСАК (анизоилированный плазминоген-стрептокиназный активированный комплекс, антистреплаза), ТАП (тканевый активатор плазминогена, алтеплаза, урокиназа). Эти препараты влияют на активаторы фибринолиза и способны проникать внутрь тромба. Особенно хороший эффект достигается при раннем применении препаратов (не позже 3 суток после образования тромба).

Применяют фибринолитики для лечения тромбозов и тромбоэмболий различных локализаций, инфаркта миокарда, ТЭЛА. Основной побочный эффект — кровотечения, для предупреждения которых необходим контроль за фибринолитической активностью крови, содержанием фибриногена и фибринолизина. Возможны аллергические реакции.

К фибринолитикам прямого действия относятся фибринолизин и профибринолизин. Эти препараты влияют на расщепление фибрина, способствуют расплавлению тромбов и восстановлению нормального кровотока. Профибринолизин способен проникать внутрь тромба, фибринолизин действует на его поверхности.

II. Ингибиторы фибринолиза — кислота аминокапроновая, амбен, кислота транексамовая, контрикал, трасилол.

Кислота аминокапроновая препятствует образованию фибринолизина, влияя на активаторы этого процесса, а также непосредственно ингибируя фибринолизин. Подобным эффектом обладают также амбен и кислота транексамовая. Контрикал и трасилол непосредственно ингибируют фибринолизин и другие протеолитические ферменты.

Ингибиторы фибринолиза применяют при кровотечениях, вызванных передозировкой фибринолитических средств, маточных кровотечениях, при травмах и хирургических операциях.

Вещества, влияющие на агрегацию тромбов

I. Антиагреганты. Среди них выделяют несколько групп препаратов:

— вещества, активирующие аденилатциклазу. В качестве лекарственного средства используют простациклин. Его действие заключается в повышении содержания цАМФ в тромбоцитах и стенке сосудов, что приводит к расширению сосудов и ограничивает агрегацию (выброс тромбоксина, серотонина). Препарат неустойчив в биологической среде, эффект сохраняется не более 10 мин. после инфузии;

— вещества, угнетающие циклооксигеназу (ЦОС). Чаще других применяют кислоту ацетилсалициловую (аспирин). Она необратимо ингибирует ЦОС в тромбоцитах, в результате чего антиагрегантный эффект сохраняется в течение нескольких дней. При отсутствии противопоказаний аспирин является обязательным компонентом экстренной медицинской помощи при остром коронарном синдроме и инфаркте миокарда. Назначают от 125 мг до 325 мг препарата в сутки. В экстренных случаях дают разжевать 250-500 мг;

— вещества, угнетающие фосфодиэстеразу (ФДЭ). В качестве лекарственного средства применяют дипиридамол (курантил), который значительно повышает содержание в тромбоцитах цАМФ и потенцирует действие аденозина;

— производные тиенопиридина тормозят агрегацию и адгезию тромбоцитов, потенцированную АДФ, а также другими факторами; взаимодействуют с гликопротеиновыми рецепторами тромбоцитов GPIIв/IIIa, а значит, блокируют агрегацию тромбоцитов и на ее конечной стадии. К ним относятся тиклопидин (тиклид) и клопидогрель (плавикс). Терапевтический эффект тиклида развивается на пятые сутки. Плавикс более эффективен и безопаснее тиклида, он также более эффективен, чем аспирин;

— ингибиторы рецепторов GPIIв/IIIa. На заключительном этапе агрегации тромбоциты соединяются друг с другом через гликопротеиновые (GP) рецепторы IIв/IIIa и фибриноген. Поэтому блокада этих рецепторов предупреждает агрегацию тромбоцитов. Для этих целей используют селективные ингибиторы рецепторов тромбоцитов GPIIв/IIIa — абцикимаб (Рео-Про), ламифибан и интегрилин;

— вещества, блокирующие тромбоксансинтетазу (дозоксибен, фентоламин), препараты, связывающие кальций (ЭДТА, натрия оксалат) и антагонисты серотонина.

Антитромбические средства используют для профилактики тробоэмболических осложнений при сосудистых заболеваниях различной локализации.

II. Вещества, стимулирующие агрегацию тромбоцитов, называются агрегантами. В практической медицине применяют препараты кальция, серотонин, адроксон и дицинон. Кальций непосредственно участвует в агрегации тромбоцитов. Применяют его в виде хлорида и глюконата при кровотечениях, связанных с пониженным его содержанием в плазме (внутрь и строго внутривенно).

Серотонин назначают в основном при тромбоцитопениях и тромбоцитопатиях (внутримышечно). Он дает много побочных эффектов — спазмы гладкой мускулатуры бронхов, сосудов, кишечника. Адроксон обладает избирательной способностью повышать агрегацию тромбоцитов. Применяют по тем же показаниям, что и серотонин, а также при капиллярных кровотечениях, диабетических ангиопатиях (внутрь, внутримышечно и внутривенно).

Дицинон (этамзилат) активирует образование III фактора свертывания крови (тромбопластина) и нормализует проницаемость сосудистой стенки. Применяется при капиллярных кровотечениях и диабетических ангиопатиях (внутрь, внутривенно и внутримышечно).

В качестве кровоостанавливающих средств используют препараты различных лекарственных растений — лагохилуса, крапивы, тысячелистника, арники, водяного перца, горца почечуйного, коры калины.

По материалам medichelp.ru

Средства, влияющие на свертывание крови. Лекарственные средства, влияющие на агрегацию тромбоцитов, свертывание крови и фибринолиз

Доцент кафедры общей и клинической фармакологии с курсом ФПК и ПК
Владимир Михайлович Концевой

Нормальное кровообращение обеспечивается следующими факторами:
1. Целостность и достаточный тонус кровеносных сосудов
2. Адекватная сила и частота сокращений сердца
3. Жидкое состояние крови при ее способности к свертыванию и фибринолизу

Реологические свойства крови в основном поддерживаются равновесием между ее коагулянтными и антикоагулянтными факторами.
При нарушении этого равновесия происходит либо внутрисосудистое свертывание крови (тромбоз), либо развивается опасное кровотечение.

Для коррекции указанных нарушений применяют лекарственные средства, влияющие на агрегацию тромбоцитов, свертывание крови и фибринолиз.

I. Средства для профилактики

и устранения тромбозов

Антиагреганты
Антикоагулянты
Фибринолитики
II. Средства для профилактики

и устранения кровотечений

Это лекарственные средства, которые снижают агрегацию тромбоцитов и препятствуют образованию тромба.

Тромбоксан
Коллаген сосудистой стенки
Тромбин
АДФ
Серотонин
Катехоламины
ПГЕ2

Синтез и высвобождение тромбоксана А2 из тромбоцитов
↓
Активирование тромбоксановых рецепторов тромбоцитов
↓
Активирование фермента ФЛС в тромбоцитах
↓
Увеличение концентрации ИТФ и ДАГ в тромбоцитах
↓
Увеличение концентрации Са++ в тромбоцитах
↓
Активирование гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов
↓
Агрегация тромбоцитов

Простациклин
ПГЕ1 и ПГД
Оксид азота
Гепарин
АМФ
Аденозин
Антагонисты серотонина, катехоламинов и др.

Синтез и высвобождение простациклина эндотелием сосудов
↓
Активирование простациклином ПГ-рецепторов тромбоцитов
↓
Активирование фермента АЦ в тромбоцитах
↓
Увеличение концентрации цАМФ в тромбоцитах
↓
Снижение концентрации Са++ в тромбоцитах
↓
Снижение агрегации тромбоцитов

Вводят внутрь. Всасывается в ЖКТ.
Необратимо блокирует циклооксигеназы.
Снижает образование тромбоксана А2 в тромбоцитах, который является проагрегантом.
Снижает агрегацию тромбоцитов и образование тромба в месте повреждения сосуда.
Применяется для профилактики тромбоза – внутрисосудистого свертывания крови.
Кроме того, используется как НПВС.

Acidum acetylsaliylicum
Синоним: Aspirin
Таблетки 325 мг
Вводят внутрь 1 раз в день после еды

Вводят внутрь. Всасывается в ЖКТ.
Ингибирует ФДЭ в тромбоцитах и других тканях, способствует накоплению цАМФ, снижает содержание Са++ в тромбоцитах и ГМК, подавляет агрегацию тромбоцитов, расширяет сосуды.
Применение:
Для снижения агрегации тромбоцитов при угрозе развития тромбоза.

Dipyridamol
Синоним: Curantyl
Таблетки 25 и 75 мг
Вводят внутрь 4 раза в день за 1 час до еды

Синтетическое соединение.
Вводят внутрь. Всасывается в ЖКТ.
Снижает агрегацию тромбоцитов, вызванную АДФ.
На содержание цАМФ, ТХА2 в тромбоцитах не влияет.
Применение:
Профилактика тромбозов

Ticlopidine
Синоним: Ticlid
Таблетки 250 мг
Вводят внутрь 2 раза в день во время еды

Лекарственные средства, которые снижают свертывание крови и препятствуют образованию фибринового тромба.

Внутренний Внешний ТФ –тканевой фактор
IX IX Т – тромбоциты или фосфолипиды
контакт ТФ,Са2+ ПГ — плазминоген
XIa П — плазмин
IXа VIIа ФГ —фибриноген
Ф — фибрин
T, VIIа, Са2+ ТФ,Са2+ СК — стрептокиназа
X X УК — урокиназа
Xa ТАП – тканевой активатор плазмина
II T, Va, Са2+ ПДФ – продукты деградации фибрина
IIa
ФГ
Ф
ПГ П
СК, УК
ТАП
ПДФ

I. Прямые антикоагулянты

II. Непрямые антикоагулянты

Неодикумарин
Варфарин
Фенилин

Кислый мукополисахарид, который образуют тучные клетки.
Получают из легочной ткани животных.
Вводят в/в и п/к.
В крови связывается с антитромбином III. Образуется комплекс, который реагирует с тромбином, VIIа, IXа и Xа факторами свертывания крови и инактивирует их коагулянтное действие.

Для снижения свертывания крови in vivo и in vitro
Действие развивается быстро и длится около 6 часов после однократного введения.

При передозировке гепарина (кровотечение) вводят антагонист гепарина — протамина сульфат, который образует с гепарином неактивное соединение.
При корректном дозировании гепарина активированное парциальное тромбопластиновое время (аПТВ) увеличивается в 1,5-2,5 раза.

Heparin
Флаконы 25000 ЕД
Вводят в/в по 10000 ЕД через 6 часов 4 раза в сутки

Протамина сульфат
Форма выпуска
Protamini sulfas
Ампулы 5% — 5 мл
Вводят в/в

Низкомолекулярная фракция гепарина.
Вводят п/к по 20-40 мг 1 раз в день для профилактики тромбозов.
Отличие от обычного гепарина:
1. Инактивирует только Xа фактор свертывания крови, но не тромбин
2. Хорошо всасывается при п/к введении
3. Действие более длительное

Enoxaparin sodium
Синоним: Clexane
Ампулы 20 и 40 мг
Вводят п/к

Рекомбинантный белок пиявок.
Вводят в/в.
Метаболизируется в почках, выводится с мочой.
Инактивирует тромбин без участия антитромбина III.
Применяется для профилактики тромбозов.

Hyrudin
Синоним: Lepirudin
Флаконы 50 мг
Вводят в/в

К ним относят лекарственные средства, которые угнетают процесс карбоксилирования предшественников II, VII, IX и X факторов свертывания в печени, блокируя превращение эпоксидной формы витамина К в ею восстановленную.
Действие непрямых антикоагулянтов развивается медленно в течение 2-3 дней. Это обусловлено скоростью снижения содержания протромбина в крови, период полужизни которого около 50 часов.

При лечении непрямыми антикоагулянтами регулярно определяют протромбиновый индекс и производят анализ мочи. Подавление в моче эритроцитов (микрогематурия) и снижение содержания протромбина ниже 50% свидетельствует о передозировке. Антикоагулянты при этом состоянии временно отменяют. При необходимости вводят препараты витамина К.

Neodicumarinum
Таблетки 50 и 100 мг
Вводят внутрь

Warfarin
Таблетки 5 и 10 мг
Вводят внутрь

Phenylinum
Таблетки по 30 мг
Вводят внутрь

Фитоменодион
Phytomenadionum
Форма выпуска
Капсулы 10 мг, внутрь
Ампулы 1% — 1 мл в/в

Лекарственные средства, которые разрушают нити фибрина и способствуют растворению тромбов в кровеносных сосудах

1. Стрептокиназа
2. Урокиназа
3. Альтеплаза

Белок β-гемолитического стрептококка.
Вводят в/в. В крови и тромбе соединяется с плазминогеном и активирует его способность разрушать фибрин, что приводит к лизису тромба и восстановлению кровотока в сосуде.
Применяют при тромбозах и тромбоэмболии.
Побочный эффект – аллергические реакции (чужеродный белок).

Streptokinase
Синоним: Kabikinase
Флаконы 250’000 МЕ
750’000 МЕ
Вводят в/в

Получают из культуры ткани почек человека.
Ферментативно активирует плазминоген в тромбе.
Вызывает разрушение только свежих тромбов.
Вводят в/в.
Применяют при тромбозах и тромбоэмболии.

Urokinase
Синоним: Albokinase
Флаконы: 5’000 МЕ
100’000 МЕ
600’000 МЕ
Вводят в/в

Генноинженерный продукт тканевого активатора плазминогена человека.
Вводят в/в.
Активирует плазминоген только в тромбе, который связан с фибрином, поэтому действует как избирательный фибринолитик.
Высокая стоимость.
Применяют при тромбозах и тромбоэмболии.

Alteplase
Синоним: Actilyse
Флаконы 20 и 50 мг
Вводят в/в

Это лекарственные средства, которые снижают активность фибринолизина (плазмина) и способствуют образованию тромба при повышенном фибринолизе.

Вводят внутрь и в/в.
Блокирует активный центр плазмина, снижает фибринолиз.
Применение:
Кровотечение при повышенном фибринолизе.

Acidum aminocapronicum
Порошок вводят внутрь
Флаконы 5% — 100 мл в/в

Полипептидный ингибитор протеаз. Получают из легких животных.
Блокирует активный центр плазмина. В итоге прекращается разрушение фибрина, формируется тромб и останавливается кровотечение.
Применение:
1. Как ингибитор фибринолиза
2. При остром панкреатите (снижает активность трипсина и его повреждающее действие на ткани поджелудочной железы)

Contrykal
Синоним: Aprotinin
Флаконы 10000 ЕД
Вводят в/в

Лекарственные средства, способствующие свертыванию крови и остановке кровотечения

Fibrinogenum
Флаконы 1000 мг
2000 мг
Вводят в/в

Thrombinum
Ампулы 125 ЕА
Применяют местно

Phytomenadionum
Синоним: Vitaminum K
Капсулы 10 мг, вводят внутрь
Ампулы 1% — 1 мл, в/в

Vikasolum
Синтетический Vitaminum K, растворимый в воде
Таблетки 15 мг, вводят внутрь.
Ампулы 1% — 1 мл, в/м.

По материалам stomfaq.ru

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА АГРЕГАЦИЮ ТРОМБОЦИТОВ, СВЕРТЫВАНИЕ КРОВИ И ФИБРИНОЛИЗ

Процесс гемостаза 1 обеспечивает тромбообразующая система (агрегация тромбоцитов, свертывание крови), которая функционально взаимосвязана с тромболитической (фибринолитической) системой. В организме эти две системы находятся в динамическом равновесии и в зависимости от конкретных условий преобладает одна или другая. Так, если повреждается сосуд и возникает кровотечение, сосуд спазмируется, активируются агрегация тромбоцитов и свертывание крови, образуется тромб и кровотечение останавливается. Вместе с тем в норме чрезмерного тромбообразования не происходит, так как оно лимитируется процессом фибринолиза. В последующем фибринолитическая система обеспечивает постепенное растворение тромба и восстанавливает проходимость сосуда. При нарушенном равновесии между свертывающей и противосвертывающей системами может возникать либо повышенная кровоточивость, либо распространенный тромбоз. Оба состояния требуют коррекции путем назначения лекарственных препаратов.

1 Гемостаз — остановка кровотечения. От греч. haima — кровь, stasis — остановка.

Средства, влияющие на тромбообразование классифицируют следующим образом.

I. Средства, применяемые для профилактики и лечения тромбоза

1. Средства, уменьшающие агрегацию тромбоцитов (антиагреганты)

2. Средства, понижающие свертывание крови (антикоагулянты)

3. Фибринолитические средства (тромболитические средства)

II. Средства, способствующие остановке кровотечений (гемостатики)

1. Средства, повышающие свертывание крови

а) для местного применения

2. Антифибринолитические средства

СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ТРОМБОЗА

Данная группа препаратов имеет широкое применение в медицинской практике. Она используется при лечении тромбофлебитов, в комплексной терапии инфаркта миокарда, для профилактики тромбоэмболии, при нарушениях микроциркуляции и т.д. Средства, препятствующие тромбообразованию, могут действовать на различных этапах этого процесса. Так, они могут влиять на агрегацию тромбоцитов и эритроцитов, на образование нитей фибрина, на процесс фибринолиза. Кроме того, действие их может быть направлено на гемодинамику, морфофункциональное состояние сосудистой стенки, химический состав плазмы крови.

СРЕДСТВА, УМЕНЬШАЮЩИЕ АГРЕГАЦИЮ ТРОМБОЦИТОВ (АНТИАГРЕГАНТЫ)

Агрегация тромбоцитов в значительной степени регулируется системой тром- боксан-простациклин. Оба соединения образуются из циклических эндопероксидов, являющихся продуктами превращения в организме арахидоновой кислоты (см. схему 24.1), и действуют соответственно на тромбоксановые и простациклиновые рецепторы.

Тромбоксан А₂ (ТХА₂) повышает агрегацию тромбоцитов и вызывает выраженную вазоконстрикцию (рис. 19.1). Синтезируется он в тромбоцитах. Механизм повышения агрегации тромбоцитов, очевидно, связан со стимуляцией фосфолипазы С вследствие активирующего влияния тромбоксана на тромбоксановые рецепторы. Это увеличивает образование инозитол 1,4,5-трифосфата и диацилглицерола и таким путем повышается содержание в тромбоцитах Са 2+ . Тромбоксан — соединение очень нестойкое (t_1/2 = 30 с при 37 ?С).

Наряду с тромбоксаном к числу стимуляторов агрегации тромбоцитов относятся также коллаген сосудистой стенки, тромбин, АДФ, серотонин, простагландин Е₂, катехоламины.

Прямо противоположную роль играет простациклин (простагландин I₂; ПГ1₂). Он препятствует агрегации тромбоцитов и вызывает вазодилатацию. Это наиболее активный эндогенный ингибитор агрегации тромбоцитов. В больших концентрациях он угнетает адгезию (прилипание) тромбоцитов к субэндотелиальному слою стенки сосудов (препятствует их взаимодействию с коллагеном). Синтез руется простациклин в основном эндотелием сосудов; наибольшее его количество содержится в интиме сосудов. Простациклин циркулирует также в крови. Основное его действие заключается в том, что он стимулирует простациклиновые рецепторы и связанную с ними аденилатциклазу и повышает содержание цАМФ в тромбоцитах и стенке сосудов (содержание внутриклеточного Са 2 + снижается).

Помимо простациклина, агрегацию понижают простагландины Е₁ и D, окись азота (NO), гепарин, АМФ, аденозин, антагонисты серотонина и др.

Для практических целей большое значение имеют средства, препятствующие агрегации тромбоцитов. Действуют они в следующих направлениях:

I. Угнетение активности тромбоксановой системы

1. Снижение синтеза тромбоксана

а. Ингибиторы циклооксигеназы (кислота ацетилсалициловая)

б. Ингибиторы тромбоксансинтетазы (дазоксибен)

2. Блок тромбоксановых рецепторов 1

3. Вещества смешанного действия (1б + 2; ридогрел)

II. Повышение активности простациклиновой системы

1. Средства, стимулирующие простациклиновые рецепторы (эпопростенол)

III. Средства, угнетающие связывание фибриногена с тромбоцитарными гликопротеиновыми рецепторами (GP IIb/IIIа)

1 Получен ряд блокаторов тромбоксановых рецепторов, которые находятся на стадии исследования (дальтробан).

1. Антагонисты гликопротеиновых рецепторов абциксимаб, тирофибан)

2. Средства, блокирующие пуриновые рецепторы тромбоцитов и препятствующие стимулирующему действию на них АДФ (гликопротеиновые рецепторы при этом не активируются) тиклопидин, клопидогрел)

IV. Средства разного типа действия (дипиридамол, антуран).

Наиболее распространенным в практике антиагрегантом является кислота ацетилсалициловая (аспирин) (см. главы 8; 8.2 и 24). Она является ингибитором циклооксигеназы, вследствие чего нарушается синтез циклических эндопероксидов и их метаболитов тромбоксана и простациклина. Однако циклооксигеназа тромбоцитов более чувствительна, чем аналогичный фермент сосудистой стенки. Поэтому синтез тромбоксана подавляется в большей степени, чем простациклина. Это различие эффекта особенно четко проявляется при использовании препарата в небольших дозах. В результате преобладает антиагрегантный эффект, который может сохраняться несколько дней, что объясняется необратимостью ингибирующего действия кислоты ацетилсалициловой на циклооксигеназу тромбоцитов. Заново циклооксигеназу тромбоциты не синтезируют. Она восполняется только в процессе образования новых тромбоцитов (продолжительность «жизни» тромбоцитов измеряется 7-10 днями). Вместе с тем циклооксигеназа стенки сосудов восстанавливает свою активность в течение нескольких часов. Поэтому длительность снижения содержания тромбоксана больше, чем простациклина.

Синтезирован новый препарат нитроаспирин, отщепляющий в организме окись азота. Как известно, последняя является одним из эндогенных антиагрегантных соединений. Таким образом, угнетение агрегации тромбоцитов нитроаспирином обусловлено ингибированием циклооксигеназы (что приводит к снижению биосинтеза тромбоксана) и продукцией NO. Отрицательное влияние на слизистую оболочку пищеварительного тракта у нитроаспирина выражено в меньшей степени, чем у кислоты ацетилсалициловой (аспирина). Кроме того, благодаря высвобождению NO препарат оказывает антигипертензивное действие.

Значительный интерес привлекли исследования, направленные на создание веществ, ингибирующих тромбоксансинтазу, т.е. веществ, избирательно снижающих синтез тромбоксана (см. рис. 19.1). Такие средства теоретически должны более направленно и эффективно подавлять агрегацию тромбоцитов. Принципиально эта задача была решена: синтезировали производное имидазола, названное дазоксибеном, которое избирательно блокирует тромбоксансинтазу. Однако ожидания не оправдались, так как монотерапия дазоксибеном оказалась малоэффективной. Связано это, очевидно, с накоплением на фоне его действия проагрегирующих веществ (циклические эндопероксиды), образующихся в циклооксигеназном пути превращения арахидоновой кислоты, которые стимулируют тромбоксановые рецепторы. В практической медицине дазоксибен применяют в сочетании с кислотой ацетилсалициловой. Более перспективны бло- каторы тромбоксановых рецепторов тромбоцитов (дальтробан) и особенно пре- параты, сочетающие такое действие с ингибированием тромбоксансинтазы (ри- догрел), однако необходимо более тщательное их изучение.

Приведенные выше препараты снижают агрегацию тромбоцитов за счет угнетения тромбоксановой системы. Вторая возможность заключается в активировании простациклиновой системы. Это можно осуществить путем влияния на соответствующие рецепторы либо за счет повышения активности простациклинсинтазы.

Принцип антиагрегантного действия простациклина рассмотрен выше. Кроме того, препарат вызывает вазодилатацию и снижает артериальное давление. С учетом малой устойчивости (t_1/2 = 3 мин при 37 ?С) его пробовали вводить больным в виде длительной (многочасовой) внутриартериальной инфузии при сосудистых заболеваниях нижних конечностей. Простациклин вызывал стойкое (в течение 3 дней) улучшение кровообращения мышц и других тканей, устранял ишемические боли и способствовал заживлению трофических язв. Этот эффект связан с локальным угнетением агрегации тромбоцитов и расширением сосудов. Препарат простациклина получил название эпопростенол.

Синтезирован химически более стойкий аналог простациклина карбациклин. Однако в биологической среде он также оказался нестойким. Карбациклин при внутривенной инфузии снижает агрегацию тромбоцитов. В эксперименте было показано, что эффект сохраняется на время инфузии и не более 10 мин после ее прекращения. Оба вещества в связи с кратковременностью действия малоудобны для практического применения. Желательно создание длительно действующих препаратов, эффективных при разных путях введения. Однако эпопростенол нашел свою область применения: его рекомендуют использовать при проведении гемодиализа (вместо гепарина), так как он уменьшает адгезию тромбоцитов на диализной мембране и не вызывает кровотечений. Препарат применяют также при гемосорбции и экстракорпоральном кровообращении. Кроме того, его используют при легочной гипертензии (сосудорасширяющее + антиагрегантное действие).

Идея создания антиагрегантов, избирательно активирующих синтез эндогенного простациклина, представляет несомненный интерес. Простациклинсинтаза, обеспечивающая этот процесс, содержится в эндотелиальных клетках и отсутствует в тромбоцитах и может быть «мишенью» для действия фармакологических веществ. Однако препараты такого рода пока не получены.

В последние годы большое внимание привлекли вещества, действующие на гликопротеиновые рецепторы (GP IIb/IIIa) тромбоцитов (рис. 19.2). Эти рецепторы играют важнейшую роль в агрегации тромбоцитов. Препараты, которые влияют на их активность, подразделяются на 2 группы. Первая — это конкурентные или неконкурентные блокаторы гликопротеиновых рецепторов (абциксимаб, тирофибан и др.). Вторая группа представлена препаратами, которые препятствуют активирующему действию АДФ на тромбоциты и экспрессии их гликопротеиновых рецепторов (тиклопидин, клопидогрел). В обоих случаях не происходит или уменьшается связывание с гликопротеиновыми рецепторами фибриногена и ряда других факторов, что и лежит в основе антиагрегантного действия указанных веществ.

Блокаторы гликопротеиновых рецепторов по химической структуре относятся к следующим группам:

1. Моноклональные антитела — абциксимаб.

2. Синтетические пептиды — эптифибатид.

3. Синтетические непептидные соединения — тирофибан.

Первым препаратом этой группы, внедренным в медицинскую практику, был абциксимаб (реопро) — неконкурентный блокатор гликопротеиновых рецепторов (IIb/IIIa) тромбоцитов. Он препятствует связыванию с этими рецепторами фибриногена и ряда других соединений. Благодаря этому препарат уменьшает агрегацию тромбоцитов и последующее образование тромбов. Максимальный антиагрегантный эффект наблюдается при связывании не менее 80% гликопротеиновых рецепторов. Препарат обладает также антикоагулянтной активностью.

Рис. 19.2. Локализация действия антиагрегантов.

Абциксимаб является фрагментом специальных моноклональных антител.

Вводят его внутривенно одномоментно или путем инфузии. Связывание с рецепторами происходит быстро (через 5-30 мин). Максимальный эффект развивается примерно через 2 ч. После прекращения введения препарата выраженный эффект продолжается до 1 сут, а остаточные явления блокады гликопротеиновых рецепторов могут сохраняться более 10 дней.

Используют его при хирургических вмешательствах на коронарных сосудах, при стенокардии, инфаркте миокарда. Нередко комбинируют с гепаринами, а также с фибринолитиками.

Из побочных эффектов наиболее часто отмечается повышенная кровоточивость разной локализации. Возможны аллергические реакции, тромбоцитопения, гипотензия, брадикардия, диспепсия и др.

Дальнейшие поиски антагонистов гликопротеиновых рецепторов были направлены на создание препаратов, получаемых путем химического синтеза. Сейчас известен ряд таких антиагрегантов для внутривенного и энтерального введения. Одним из них является циклический пептид эптифибатид (интегрилин). Он специфично связывается с гликопротеиновыми рецепторами IIb/IIIa, препятствуя взаимодействию с ними фибриногена. Вводится внутривенно. Действует быстрее и менее длительно, чем абциксимаб. После прекращения инфузии эффект проходит через 2-8 ч;

1,5-2,5 ч. Около 25% вещества связывается с белками плазмы крови. Частично метаболизируется в печени. 40-50% выделяется почками, в основном в неизмененном виде.

К группе конкурентных блокаторов гликопротеиновых рецепторов относится также непептидное соединение тирофибан (аграстат). Механизм снижения агрегации тромбоцитов и показания к применению аналогичны таковым для абциксимаба.

Препарат вводят внутривенно. Действует он менее продолжительно, чем абциксимаб. После прекращения инфузии агрегация тромбоцитов восстанавливается через 4-8 ч. Метаболизируется в небольшой степени. = примерно 2 ч. Выделяется преимущественно в неизмененном виде почками (65%) и кишечником (25%).

Синтетические препараты также могут вызывать кровоточивость, тромбоцитопению, аллергические реакции.

Вторая группа веществ (тиклопидин, клопидогрел) действует по иному принципу. Непосредственно на гликопротеиновые рецепторы они не влияют. Механизм их антиагрегантного эффекта заключается в том, что они препятствуют стимулирующему действию АДФ на пуриновые рецепторы (P_2Y) тромбоцитов. При этом тромбоциты и гликопротеиновые рецепторы не активируются, что препятствует взаимодействию последних с фибриногеном.

Тиклопидин (тиклид) обладает выраженной антиагрегантной активностью. Эффективен при энтеральном введении. Действие развивается постепенно и достигает максимума через 3-5 дней. Сам тиклопидин неактивен. В печени он быстро метаболизируется и из него образуются активные соединения, т.е. тиклопидин является пролекарством. Применяют при нестабильной стенокардии для профилактики инфаркта миокарда, для уменьшения частоты тромботических осложнений после операций на сердце и сосудах и др. Побочные эффекты наблюдаются довольно часто. К ним относятся диспепсические явления, кожная сыпь, повышение в крови уровня атерогенных липопротеинов. Иногда возникают лейкопения, агранулоцитоз и панцитопения, поэтому необходим систематический контроль крови. При первых признаках нарушения лейкопоэза препарат следует отменить. Тиклопидин обычно назначают при непереносимости кислоты ацетилсалициловой.

К препаратам группы тиклопидина относится также клопидогрел. Является пролекарством. В печени из него образуется активный метаболит, который и обеспечивает антиагрегантный эффект. Он избирательно и необратимо блокирует рецепторы, с которыми взаимодействует АДФ, и аналогично тиклопидину устраняет активацию гликопротеиновых рецепторов GP IIb/IIIa. В результате нарушается агрегация тромбоцитов.

Препарат вводят внутрь один раз в сутки. Всасывается быстро, но не полностью (около 50%). Максимальная концентрация в крови накапливается примерно через 1 ч. Большая часть вещества и метаболитов связывается с белками плазмы крови. Выделяются они почками и кишечником. t_1/2 метаболита

8 ч. При ежедневном введении препарата максимальный антиагрегантный эффект (угнетение на 40-60%) ‘развивается через 3-7 дней.

Переносится препарат относительно хорошо. По сравнению с тиклопидином реже возникают побочные эффекты со стороны кожных покровов (различные сыпи), пищеварительного тракта (кровотечения), состава периферической крови (нейтропения). Реже, чем кислота ацетилсалициловая, вызывает желудочнокишечные кровотечения и изъязвление слизистой оболочки, однако чаще отмечаются диарея и кожные высыпания.

Группа препаратов разного типа действия включает дипиридамол и антуран.

Дипиридамол (курантил) известен в качестве коронарорасширяющего средства (см. главу 14.3). Вместе с тем он обладает некоторой антиагрегантной активностью. Механизм его действия недостаточно изучен. Известно, что он угнетает фосфодиэстеразу и значительно повышает содержание в тромбоцитах цАМФ. Кроме того, он потенцирует действие аденозина, который тормозит агрегацию тромбоцитов и обладает сосудорасширяющим эффектом. Последнее связано с тем, что дипиридамол угнетает захват и метаболизм аде- нозина эритроцитами и эндотелиальными клетками. Кроме того, он потенцирует действие простациклина. Из побочных эффектов чаще всего возникают головная боль, диспепсические нарушения, кожная сыпь. Обычно дипиридамол применяют в сочетании с антикоагулянтами непрямого действия или с кислотой ацетилсалициловой.

Препарат антуран (сульфинпиразон) является противоподагрическим средством (см. главу 25). Наряду с этим он подавляет адгезию тромбоцитов 1 и обладает антиагрегантной активностью. Возможно, последнее связано с угнетением циклооксигеназы и(или) действием на мембрану тромбоцитов, а также снижением высвобождения АДФ и серотонина, способствующих агрегации тромбоцитов. Эффективность препарата небольшая.

Дата добавления: 2017-05-02 ; просмотров: 2590 ; ЗАКАЗАТЬ НАПИСАНИЕ РАБОТЫ

По материалам poznayka.org

1 Гемостаз — остановка кровотечения. От греч. haima — кровь, stasis — остановка.

ный тромбоз. Оба состояния требуют коррекции путем назначения лекарственных препаратов.

Средства, влияющие на тромбообразование классифицируют следующим образом.

I. Средства, применяемые для профилактики и лечения тромбоза

1. Средства, уменьшающие агрегацию тромбоцитов (антиагреганты)

2. Средства, понижающие свертывание крови (антикоагулянты)

3. Фибринолитические средства (тромболитические средства)

II. Средства, способствующие остановке кровотечений (гемостатики)

1. Средства, повышающие свертывание крови

а) для местного применения

2. Антифибринолитические средства

ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ТРОМБОЗА

руется простациклин в основном эндотелием сосудов; наибольшее его количество содержится в интиме сосудов. Простациклин циркулирует также в крови. Основное его действие заключается в том, что он стимулирует простациклиновые рецепторы и связанную с ними аденилатциклазу и повышает содержание цАМФ в тромбоцитах и стенке сосудов (содержание внутриклеточного Са 2 + снижается).

I. Угнетение активности тромбоксановой системы

1. Снижение синтеза тромбоксана

а. Ингибиторы циклооксигеназы (кислота ацетилсалициловая)

б. Ингибиторы тромбоксансинтетазы (дазоксибен)

2. Блок тромбоксановых рецепторов 1

3. Вещества смешанного действия (1б + 2; ридогрел)

II. Повышение активности простациклиновой системы

1. Средства, стимулирующие простациклиновые рецепторы (эпопростенол)

III. Средства, угнетающие связывание фибриногена с тромбоцитарными гликопротеиновыми рецепторами (GP IIb/IIIа)

1 Получен ряд блокаторов тромбоксановых рецепторов, которые находятся на стадии исследования (дальтробан).

1. Антагонисты гликопротеиновых рецепторов (абциксимаб, тирофибан)

2. Средства, блокирующие пуриновые рецепторы тромбоцитов и препятствующие стимулирующему действию на них АДФ (гликопротеиновые рецепторы при этом не активируются) (тиклопидин, клопидогрел)

IV. Средства разного типа действия (дипиридамол, антуран).

Блокаторы гликопротеиновых рецепторов по химической структуре относятся к следующим группам:

1. Моноклональные антитела — абциксимаб.

2. Синтетические пептиды — эптифибатид.

3. Синтетические непептидные соединения — тирофибан.

Абциксимаб является фрагментом специальных моноклональных антител.

Рис. 19.2. Локализация действия антиагрегантов.

Синтетические препараты также могут вызывать кровоточивость, тромбоцитопению, аллергические реакции.

крови. Выделяются они почками и кишечником. t_1/2 метаболита

Группа препаратов разного типа действия включает дипиридамол и антуран.

По материалам studfiles.net